Recent advances in the discovery and development of factor XI/XIa inhibitors.
Review published in Medicinal research reviews (2018)
Abstract
Factor XIa (FXIa) is a serine protease homodimer that belongs to the intrinsic coagulation pathway. FXIa primarily catalyzes factor IX activation to factor IXa, which subsequently activates factor X to factor Xa in the common coagulation pathway. Growing evidence suggests that FXIa plays an important role in thrombosis with a relatively limited contribution to hemostasis. Therefore, inhibitors targeting factor XI (FXI)/FXIa system have emerged as a paradigm-shifting strategy so as to develop a new generation of anticoagulants to effectively prevent and/or treat thromboembolic diseases without the life-threatening risk of internal bleeding. Several inhibitors of FXI/FXIa proteins have been discovered or designed over the last decade including polypeptides, active site peptidomimetic inhibitors, allosteric inhibitors, antibodies, and aptamers. Antisense oligonucleotides (ASOs), which ultimately reduce the hepatic biosynthesis of FXI, have also been introduced. A phase II study, which included patients undergoing elective primary unilateral total knee arthroplasty, revealed that a specific FXI ASO effectively protects patients against venous thrombosis with a relatively limited risk of bleeding. Initial findings have also demonstrated the potential of FXI/FXIa inhibitors in sepsis, listeriosis, and arterial hypertension. This review highlights various chemical, biochemical, and pharmacological aspects of FXI/FXIa inhibitors with the goal of advancing their development toward clinical use.
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
This review details factor XI/XIa inhibitor classes including polypeptides, peptidomimetics, allosteric inhibitors, antibodies, aptamers and antisense oligonucleotides, intended as anticoagulants with less bleeding risk; a phase II antisense trial in knee arthroplasty protected against venous thrombosis with relatively limited bleeding.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Übersichtsarbeit betrachtet die Bemühungen des vergangenen Jahrzehnts zur Hemmung des Gerinnungsfaktors XI/XIa, fasst diverse Ansätze zusammen (Polypeptide, Peptidomimetika, allosterische Inhibitoren, Antikörper, Aptamere und Antisense-Oligonukleotide) und weist auf ein Phase-II-Signal hin, wonach ein FXI-Antisense-Wirkstoff Patienten nach Kniegelenkersatz vor venöser Thrombose bei relativ begrenzter Blutung schützte. Für die Hirudotherapie ordnet sie die Tradition des Antikoagulans des medizinischen Egels in das umfassendere moderne Ziel ein, das die Wirkstoffforschung am Egel-Sekretom motiviert: die Blockade spezifischer Gerinnungsfaktoren zur Thromboseprävention bei gleichzeitiger Schonung der Hämostase und Verringerung des Blutungsrisikos. Als narrative Übersicht bündelt und interpretiert sie die Befunde anderer Gruppen, statt neue Daten zu berichten, und sie konzentriert sich auf FXI/FXIa-Wirkstoffkandidaten, nicht auf aus Egeln gewonnene Therapeutika oder die Hirudotherapie selbst; das zitierte Phase-II-Ergebnis gilt für einen Antisense-Wirkstoff in einer chirurgischen Population und nicht für die Egelbehandlung.
Zitation
Recent advances in the discovery and development of factor XI/XIa inhibitors.
Al-Horani RA et al. · Medicinal research reviews, 2018
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