A novel hirudin derivative inhibiting thrombin without bleeding for subcutaneous injection
Pharmacology study published in Thrombosis and Haemostasis (2016)
Abstract
Currently, anticoagulants would be used to prevent thrombosis. Thrombin is an effector enzyme for haemostasis and thrombosis. We designed a direct thrombin inhibitor peptide (DTIP) using molecular simulation and homology modelling and demonstrated that the C-terminus of DTIP interacts with exosite I, and N-terminus with the activity site of thrombin, respectively. DTIP interfered with thrombin-mediated coagulation in human, rat and mouse plasma (n=10 per group) and blocked clotting in human whole blood in vitro. When administered subcutaneously, DTIP showed potent and dose-dependent extension of aPTT, PT, TT and CT in rats (n=10 per group). The antithrombotic dose of DTIP induced significantly less bleeding than bivalirudin determined by transecting distal tail assay in rats. Furthermore, DTIP reached peak blood concentration in 0.5-1 hour and did not cause increased bleeding after five days of dosing compared to dabigatran etexilate. The antithrombotic effect of DTIP was evaluated in mice using lethal pulmonary thromboembolism model and FeCl3-induced mesenteric arteriole thrombus model. DTIP (1.0 mg/kg, sc) prevented deep venous thrombosis and increased the survival rate associated with pulmonary thromboembolism from 30 % to 80 %. Intravital microscopy showed that DTIP (1.0 mg/kg, sc) decelerated mesenteric arteriole thrombosis caused by FeCl3 injury. These data establish that DTIP is a novel antithrombotic agent that could be used to prevent thrombosis without conferring an increased bleeding risk.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Zusammenfassung
Direct thrombin inhibitor peptide (DTIP) modeled on hirudin caused significantly less tail bleeding than bivalirudin or dabigatran etexilate while preventing lethal pulmonary thromboembolism in mice (survival 80% vs 30%) — first hirudin variant with significantly improved bleeding profile.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Studie entwarf und evaluierte ein neuartiges direktes Thrombin-Inhibitor-Peptid (DTIP) mittels Molekülsimulation und Homologiemodellierung, dessen C-Terminus mit der Thrombin-Exosite I und dessen N-Terminus mit dem aktiven Zentrum interagiert. DTIP störte die Thrombin-vermittelte Gerinnung in Human-, Ratten- und Mausplasma in vitro und verlängerte bei subkutaner Verabreichung an Ratten dosisabhängig aPTT, PT, TT und CT. DTIP verhinderte tiefe Venenthrombosen, erhöhte das Überleben in einem letalen Lungen-Thromboembolie-Mausmodell von 30 % auf 80 % bei 1,0 mg/kg und induzierte in Rattenschwanz-Amputationstests signifikant weniger Blutung als Bivalirudin. Das Abstract erwähnt weder Hirudin noch eine aus Blutegeln stammende Quelle für DTIP, sodass eine direkte Relevanz für die Hirudotherapie oder das Blutegel-Sekretom allein aus dem Abstract nicht hergeleitet werden kann; es handelt sich um präklinische Befunde aus Tier- und In-vitro-Modellen, ohne berichtete Humanstudien.
Zitation
A novel hirudin derivative inhibiting thrombin without bleeding for subcutaneous injection.
Zhao B et al. · Thrombosis and Haemostasis, 2016
Verwandter klinischer Kontext
Erfahren Sie, wie diese Forschung mit der klinischen Praxis verknüpft ist
Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: May 27, 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026