Unique overlap in the prerequisites for thrombin inhibition and oral bioavailability resulting in potent oral antithrombotics
Research article published in Journal of medicinal chemistry (2002)
Abstract
Despite intense research over the last 10 years, aided by the availability of X-ray structures of enzyme-inhibitor complexes, only very few truly orally active thrombin inhibitors have been found. We conducted a comprehensive study starting with peptide transition state analogues (TSA). Both hydrophobic nonpeptide analogues as well as hydrophilic peptidic analogues were synthesized. The bioavailability in rats and dogs could be drastically altered depending on the overall charge distribution in the molecule. Compound 27, a tripeptide TSA inhibitor of thrombin, showed an oral bioavailability of 32% in rats and 71% in dogs, elimination half-lives being 58 and 108 min, respectively. The thrombin inhibition constant of compound 27 was 1.1 nM, and in an in vivo arterial flow model, the ED(50) was 5.4 nmol/kg.min, comparable to known non-TSA inhibitors. A molecular design was found that combines antithrombotic efficiency with oral bioavailability at low dosages.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Резюме
Peer-reviewed research on therapeutic compound development relevant to leech-derived anticoagulants and antithrombotic agents. Indexed in PubMed and verified against the NCBI record.
Почему это важно для гирудотерапии
В этом медико-химическом исследовании синтезированы пептидные ингибиторы тромбина — аналоги переходного состояния — и установлено, что корректировка общего распределения заряда позволяет получить перорально биодоступное соединение (соединение 27) с константой ингибирования тромбина 1,1 нМ и пероральной биодоступностью 32% у крыс и 71% у собак, а также с антитромботической эффективностью in vivo. Оно связано с историей ASH потому, что тромбин является точной мишенью hirudin — флагманского антикоагулянта секретома пиявки, — поэтому эта работа отражает более широкие фармацевтические усилия по превращению мощного ингибирования тромбина в перорально доступные препараты того типа, вдохновению которого способствовала биология пиявки. Оговорка: в реферате нет никакого упоминания пиявок или hirudin, и сообщаются лишь доклинические фармакокинетические данные на крысах/собаках и данные на животных моделях, поэтому оно релевантно как контекст поиска лекарств — ингибиторов тромбина, а не как клиническое или специфичное для пиявок доказательство.
Цитирование
Unique overlap in the prerequisites for thrombin inhibition and oral bioavailability resulting in potent oral antithrombotics.
Adang AE et al. · Journal of medicinal chemistry, 2002
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Добавлено в библиотеку ASH: May 28, 2026 · Последнее обновление сайта: June 18, 2026