Уникальное совпадение предпосылок ингибирования тромбина и пероральной биодоступности, приводящее к созданию мощных пероральных антитромботических средств
Unique overlap in the prerequisites for thrombin inhibition and oral bioavailability resulting in potent oral antithrombotics
Экспериментальное медико-химическое исследование в журнале Journal of medicinal chemistry (2002)
Аннотация
Despite intense research over the last 10 years, aided by the availability of X-ray structures of enzyme-inhibitor complexes, only very few truly orally active thrombin inhibitors have been found. We conducted a comprehensive study starting with peptide transition state analogues (TSA). Both hydrophobic nonpeptide analogues as well as hydrophilic peptidic analogues were synthesized. The bioavailability in rats and dogs could be drastically altered depending on the overall charge distribution in the molecule. Compound 27, a tripeptide TSA inhibitor of thrombin, showed an oral bioavailability of 32% in rats and 71% in dogs, elimination half-lives being 58 and 108 min, respectively. The thrombin inhibition constant of compound 27 was 1.1 nM, and in an in vivo arterial flow model, the ED(50) was 5.4 nmol/kg.min, comparable to known non-TSA inhibitors. A molecular design was found that combines antithrombotic efficiency with oral bioavailability at low dosages.
Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.
Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.
Резюме
Проведено комплексное исследование по созданию пероральных ингибиторов тромбина на основе пептидных аналогов переходного состояния; синтезированы гидрофобные непептидные и гидрофильные пептидные аналоги. Биодоступность у крыс и собак существенно зависела от распределения заряда в молекуле. Соединение 27 показало пероральную биодоступность 32% у крыс и 71% у собак, периоды полувыведения 58 и 108 мин, константу ингибирования тромбина Ki 1,1 нМ; в модели артериального кровотока in vivo ED50 составил 5,4 нмоль/кг·мин. Найден молекулярный дизайн, сочетающий антитромботическую эффективность с пероральной биодоступностью при низких дозах.
Почему это важно для гирудотерапии
В этом медико-химическом исследовании синтезированы пептидные ингибиторы тромбина — аналоги переходного состояния — и установлено, что корректировка общего распределения заряда позволяет получить перорально биодоступное соединение (соединение 27) с константой ингибирования тромбина 1,1 нМ и пероральной биодоступностью 32% у крыс и 71% у собак, а также с антитромботической эффективностью in vivo. Оно связано с историей ASH потому, что тромбин является точной мишенью hirudin — флагманского антикоагулянта секретома пиявки, — поэтому эта работа отражает более широкие фармацевтические усилия по превращению мощного ингибирования тромбина в перорально доступные препараты того типа, вдохновению которого способствовала биология пиявки. Оговорка: в реферате нет никакого упоминания пиявок или hirudin, и сообщаются лишь доклинические фармакокинетические данные на крысах/собаках и данные на животных моделях, поэтому оно релевантно как контекст поиска лекарств — ингибиторов тромбина, а не как клиническое или специфичное для пиявок доказательство.
Цитирование
Unique overlap in the prerequisites for thrombin inhibition and oral bioavailability resulting in potent oral antithrombotics.
Adang AE et al. · Journal of medicinal chemistry, 2002
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Похожие исследования
Другие рецензируемые исследования в разделе «Разработка лекарственных препаратов».
- Novel Leech Antimicrobial Peptides — Hirunipins — Kumar et al. (2025)
- Medicinal Leech Draft Genome — Anticoagulant Gene Survey — Kvist S, Manzano-Marín A, de Carle D, Trontelj P, Siddall ME (2020)
- Влияние гирудотерапии на функции печени, липидный профиль и чувствительность к инсулину у крыс с метаболическим синдромом — Bilden A et al. (2026)
- Гирудотерапия в медицине и стоматологии — Jha K et al. (2015)
- Лечение медицинскими пиявками (гирудотерапия): краткий обзор — Singh A (2010)
- Гирудотерапия при ранней пресбиакузии у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в поставарийные годы — Zabolotnyi D, Mishchanchuk N (2019)
- Изучение оксидантно-антиоксидантного статуса у пациентов, получавших гирудотерапию: экспериментальное исследование — Sarikan I, Savas H (2024)
- Терапевтическое применение пиявок — Abdualkader A et al. (2013)
- Неокклюзионная мезентериальная ишемия, вызванная гирудотерапией: клинический случай — Akalın Ç, Ekmen N (2020)
- Лечение пиявками: история — Hyson J (2005)
Добавлено в библиотеку ASH: 28 мая 2026 г. · Последнее обновление сайта: 18 июня 2026 г.