Пайплайн разработки препаратов
От пиявки к лаборатории — доклинические кандидаты и фармацевтическое наследие
Помимо трёх препаратов, уже одобренных FDA и созданных на основе гирудина, биология медицинской пиявки содержит обширный портфель доклинических кандидатов. Каждое соединение отвечает неудовлетворённой медицинской потребности — от растворения застарелых тромбов, устойчивых к существующим тромболитикам, до антиагрегантов и противовоспалительных средств нового поколения. Ниже представлены наиболее перспективные трансляционные кандидаты из фармакологии пиявки.
Доклинические кандидаты в лекарственные препараты
1. Дестабилаза — наиболее перспективный кандидат
12,7 кДа
Молекулярная масса
Двойная
Изопептидаза + лизоцим
1,1 Å
Разрешение кристаллической структуры
10-12 М
Нейротрофическая активность
Впервые описанная Басковой и Никоновым (1991), дестабилаза — это фермент с двойной функцией и уникальной изопептидазной активностью. Она расщепляет ε-лизил-γ-глутамильные связи в сшитом фибрине — именно те связи, которые делают застарелые тромбы устойчивыми к тканевому активатору плазминогена (tPA). Это решает критическую проблему в лечении инсульта и тромбоза, когда tPA неэффективен в отношении сформировавшихся тромбов. Кристаллическая структура определена с разрешением 1,1 Å (Zavalova et al., 2023). Кроме того, обладает нейротрофической активностью при концентрации 10-12 М, сопоставимой с BDNF, что делает её двойным кандидатом — тромболитическим и нейропротективным.
2. Декорсин / Орнатин — антиагрегантные RGD-пептиды
Декорсин
- 39 аминокислот, 4,4 кДа
- Источник: Macrobdella decora (североамериканская пиявка)
- Мишень: интегрин GPIIb/IIIa (мотив RGD)
Орнатин
- 49 аминокислот, 5,7 кДа
- Источник: Haementeria (южноамериканская пиявка)
- Мишень: интегрин GPIIb/IIIa (мотив RGD)
Оба пептида обладают выраженной антиагрегантной активностью, воздействуя на рецептор интегрина GPIIb/IIIa — ту же мишень, что и эптифибатид (Integrilin) и абциксимаб (ReoPro). Эти RGD-пептиды пиявочного происхождения служат шаблонами для разработки синтетических антиагрегантных средств и могут привести к созданию пероральных антиагрегантов нового поколения с улучшенным профилем безопасности по сравнению с существующими тиенопиридинами.
3. Рекомбинантные эглины — противовоспалительные ингибиторы протеаз
8,1 кДа
Молекулярная масса
Эластаза
Основная мишень
Катепсин G
Вторичная мишень
Ингибиторы сериновых протеаз, нацеленные на нейтрофильную эластазу и катепсин G — протеазы, ответственные за деструкцию тканей при хронических воспалительных заболеваниях. Рекомбинантные формы изучались для лечения ХОБЛ, эмфиземы и системных воспалительных состояний, при которых нейтрофил-опосредованное повреждение тканей является движущей силой заболевания. Каркас семейства ингибиторов картофеля I позволяет осуществлять эффективное рекомбинантное производство.
4. LDTI (пиявочный ингибитор триптазы) — противоаллергическое средство
4,3 кДа
Молекулярная масса
Kazal-тип
Семейство ингибиторов
Триптаза
Целевая протеаза
LDTI обладает уникальным механизмом действия: он проникает в центральную пору тетрамера триптазы — структурный подвиг, который синтетические ингибиторы с трудом воспроизводят. Триптаза тучных клеток вызывает бронхоспазм, воспаление и фиброз при астме и аллергических заболеваниях. Исследования сосредоточены на астме, заболеваниях тучных клеток и состояниях, при которых триптаза-опосредованное ремоделирование тканей является патогенным.
5. Ингибиторы фактора Xa — суперсемейство антистазина
Суперсемейство ингибиторов фактора Xa — антистазин, впервые выделенный из пиявок, — непосредственно вдохновило создание целого класса антикоагулянтных препаратов. Рекомбинантный ингибитор фактора Xa (r-FXaI) из пиявки продемонстрировал превосходство над гепарином в модели ДВС-синдрома у кроликов, доказав, что селективное ингибирование фактора Xa является жизнеспособной антикоагулянтной стратегией. Эта линия исследований привела к разработке ривароксабана (Xarelto), апиксабана (Eliquis) и эдоксабана (Savaysa) — в настоящее время одних из наиболее назначаемых антикоагулянтов в мире с совокупной годовой выручкой, превышающей $20 миллиардов.
6. Саратин — кандидат для профилактики рестеноза
12 кДа
Молекулярная масса
vWF-коллаген
Мишень связывания
Без кровотечений
Преимущество безопасности
Саратин блокирует взаимодействие между фактором фон Виллебранда (vWF) и коллагеном — критический этап патологического тромбообразования в местах повреждения сосудов. В отличие от обычных антитромботических средств, саратин обеспечивает антитромботическую защиту без увеличения риска системного кровотечения — это важная исследовательская цель в сердечно-сосудистой фармакологии. Изучается для профилактики рестеноза после ангиопластики и стентирования.
Фармацевтическое наследие
От пиявки к аптеке: трансляционный послужной список
| Препарат FDA | Пиявочное происхождение | Год | Показание |
|---|---|---|---|
| Бивалирудин (Angiomax) | С-концевой пептид гирудина | 2000 | Антикоагуляция при ЧКВ |
| Дезирудин (Iprivask) | Рекомбинантный гирудин | 2003 | Профилактика ТГВ (эндопротезирование тазобедренного сустава) |
| Дабигатран (Pradaxa) | SAR-исследования гирудина | 2010 | Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий |
Зоофармацевтические вехи
Медицинская пиявка входит в избранную группу животных, биология которых дала фармацевтические препараты, одобренные FDA, — доказательство того, что эволюционные решения природы находят применение в медицине человека:
Каптоприл (1981)
Пептид яда гадюки (Bothrops jararaca). Ингибитор АПФ. Основоположник целого класса антигипертензивных препаратов.
Эптифибатид (1998)
Яд карликовой гремучей змеи (Sistrurus miliarius). Ингибитор GPIIb/IIIa для лечения острого коронарного синдрома.
Бивалирудин (2000)
Гирудин медицинской пиявки (Hirudo medicinalis). Прямой ингибитор тромбина для ЧКВ.
Зиконотид (2004)
Яд конусной улитки (Conus magus). Блокатор кальциевых каналов N-типа для лечения тяжёлой хронической боли.
Эксенатид (2005)
Слюна ядозуба (Heloderma suspectum). Агонист рецепторов GLP-1 — предшественник семаглутида (Ozempic).
Ингибиторы фактора Xa
Исследования антистазина пиявки вдохновили создание ривароксабана (2011), апиксабана (2012), эдоксабана (2015). Совокупная годовая выручка >$20 млрд.