Кумарины как ингибиторы фактора XIIa: повышение активности и селективности с использованием фрагментной стратегии

Previously, we described weak coumarin inhibitors of factor XIIa, a promising target for artificial surface-induced thrombosis and various inflammatory diseases. In this work, we used fragment-based drug discovery approach to improve our coumarin series. First, we screened about 200 fragments for the S1 pocket. The S1 pocket of trypsin-like serine proteases, such as factor XIIa, is highly conserved and is known to drive a major part of the association energy. From the screening, we selected fragments displaying a micromolar activity and studied their selectivity on other serine proteases. Then, these fragments were merged to our coumarin templates, leading to the generation of nanomolar inhibitors. The mechanism of inhibition was further studied by mass spectrometry demonstrating the covalent binding through the formation of an acyl enzyme complex. The most potent compound was tested in plasma to evaluate its stability and efficacy on coagulation assays. It exhibited a plasmatic half-life of 1.9 h and a good selectivity for the intrinsic coagulation pathway over the extrinsic one.

Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.

Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.

Для усиления слабых кумариновых ингибиторов фактора XIIa применен фрагментный подход: протестировано около 200 фрагментов для S1-кармана, отобраны соединения микромолярной активности, изучена их селективность в отношении других сериновых протеаз, затем фрагменты совмещены с кумариновыми шаблонами, что дало ингибиторы наномолярной активности. Масс-спектрометрия показала ковалентное связывание через образование ацилферментного комплекса. Наиболее активное соединение в плазме имело период полувыведения 1,9 ч и хорошую селективность в пользу внутреннего пути свертывания по сравнению с внешним.

Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой

Другие рецензируемые исследования в разделе «Разработка лекарственных препаратов».

• Novel Leech Antimicrobial Peptides — Hirunipins — Kumar et al. (2025)
• Medicinal Leech Draft Genome — Anticoagulant Gene Survey — Kvist S, Manzano-Marín A, de Carle D, Trontelj P, Siddall ME (2020)
• Влияние гирудотерапии на функции печени, липидный профиль и чувствительность к инсулину у крыс с метаболическим синдромом — Bilden A et al. (2026)
• Гирудотерапия в медицине и стоматологии — Jha K et al. (2015)
• Лечение медицинскими пиявками (гирудотерапия): краткий обзор — Singh A (2010)
• Гирудотерапия при ранней пресбиакузии у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в поставарийные годы — Zabolotnyi D, Mishchanchuk N (2019)
• Изучение оксидантно-антиоксидантного статуса у пациентов, получавших гирудотерапию: экспериментальное исследование — Sarikan I, Savas H (2024)
• Терапевтическое применение пиявок — Abdualkader A et al. (2013)
• Неокклюзионная мезентериальная ишемия, вызванная гирудотерапией: клинический случай — Akalın Ç, Ekmen N (2020)
• Лечение пиявками: история — Hyson J (2005)

Все исследования, проанализированные ASH →