Дизайн, параллельный синтез и кристаллические структуры пиразиноновых антитромботических средств как селективных ингибиторов комплекса тканевого фактора и фактора VIIa

Structure-based drug design (SBDD) and polymer-assisted solution-phase (PASP) library synthesis were used to develop a series of pyrazinone inhibitors of the Tissue Factor/Factor VIIa (TF/VIIa) complex. The crystal structure of a tripeptide-alpha-ketothiazole complexed with TF/VIIa was utilized in a docking experiment to identify the pyrazinone core as a starting scaffold. The pyrazinone core could orient the substituents in the correct spatial arrangement to probe the S1, S2, and S3 pockets of the enzyme. A multistep PASP library synthesis was designed to prepare the substituted pyrazinones varying the P1, P2, and P3 moieties. Hundreds of pyrazinone TF/VIIa inhibitors were prepared and tested in several serine protease enzyme assays involved in the coagulation cascade. The inhibitors exhibited modest activity on TF/VIIa with excellent selectivity over thrombin (IIa) and Factor Xa. The structure-activity relationship of the pyrazinone inhibitors will be discussed and X-ray crystal structures of selected compounds complexed with the TF/VIIa enzyme will be described. This study ultimately led to the synthesis of compound 34, which exhibited 16 nM (IC50) activity on TF/VIIa with >6250 x selectivity vs Factor Xa and thrombin. This potent and highly selective inhibitor of TF/VIIa was chosen for preclinical, intravenous proof-of-concept studies to demonstrate the separation between antithrombotic efficacy and bleeding side effects in a nonhuman primate model of electrolytic-induced arterial thrombosis.

Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.

Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.

Методами структурно-ориентированного дизайна лекарств и полимер-ассистированного синтеза библиотек создана серия пиразиноновых ингибиторов комплекса тканевого фактора и фактора VIIa (TF/VIIa). Синтезированы сотни соединений, испытанных на сериновых протеазах каскада свёртывания: активность в отношении TF/VIIa умеренная, но селективность над тромбином и фактором Xa высокая. Соединение 34 показало IC50 16 нМ для TF/VIIa и селективность более чем в 6250 раз против факторов Xa и IIa; оно отобрано для доклинических внутривенных исследований концепции на модели электролитически индуцированного артериального тромбоза у приматов.

Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой

Другие рецензируемые исследования в разделе «Разработка лекарственных препаратов».

• Novel Leech Antimicrobial Peptides — Hirunipins — Kumar et al. (2025)
• Medicinal Leech Draft Genome — Anticoagulant Gene Survey — Kvist S, Manzano-Marín A, de Carle D, Trontelj P, Siddall ME (2020)
• Влияние гирудотерапии на функции печени, липидный профиль и чувствительность к инсулину у крыс с метаболическим синдромом — Bilden A et al. (2026)
• Гирудотерапия в медицине и стоматологии — Jha K et al. (2015)
• Лечение медицинскими пиявками (гирудотерапия): краткий обзор — Singh A (2010)
• Гирудотерапия при ранней пресбиакузии у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в поставарийные годы — Zabolotnyi D, Mishchanchuk N (2019)
• Изучение оксидантно-антиоксидантного статуса у пациентов, получавших гирудотерапию: экспериментальное исследование — Sarikan I, Savas H (2024)
• Терапевтическое применение пиявок — Abdualkader A et al. (2013)
• Неокклюзионная мезентериальная ишемия, вызванная гирудотерапией: клинический случай — Akalın Ç, Ekmen N (2020)
• Лечение пиявками: история — Hyson J (2005)

Все исследования, проанализированные ASH →