The crystal structure of human alpha-thrombin complexed with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor
Research article published in Protein science : a publication of the Protein Society (1997)
Abstract
The crystal structure of human alpha-thrombin in complex with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor, has been solved to 2.07 A resolution by the method of X-ray crystallography. The final model of the complex has a crystallographic R-value of 21.5% (Rfree = 23.1%) with 0.014 A and 2.4 degrees standard deviation from ideal bond lengths and angles, respectively. Well-defined electron density was observed for the inhibitor in the active site. The inhibitor binds to the active site in an L-shaped manner, mimicking the bound conformation of the tripeptide arginal series of thrombin inhibitors (Chirgadze NY et al., 1992, American Crystallographic Association Meeting 20: 116 [Abstr. PB311]). The basic amidine of LY178550 forms a salt bridge with Asp 189 within the specificity pocket, while the 4-benzylpiperidine side chain engages in a number of hydrophobic interactions at the S2 and S3 binding sites. The inhibitor does not interact in any fashion with the active site sequence Ser 214-Gly 216, as occurs with many of the inhibitors studied previously. The indole N-H of the inhibitor forms a hydrogen bond to the gamma-oxygen of the catalytic serine (Ser 195).
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Резюме
The crystal structure of human alpha-thrombin in complex with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor, has been solved to 2.07 A resolution by the method of X-ray crystallography.
Почему это важно для гирудотерапии
Это исследование методом рентгеновской кристаллографии определило структуру человеческого альфа-тромбина в комплексе с LY178550 — непептидным ингибитором, направленным на активный центр, — с разрешением 2,07 ангстрема, детализируя, как амидин ингибитора образует солевой мостик с Asp189 в кармане специфичности и как его боковые цепи взаимодействуют с сайтами S2/S3 и образуют водородную связь с каталитическим Ser195. Его релевантность для гирудотерапии является основополагающей и косвенной: тромбин — это именно тот фермент, который ингибирует антикоагулянт hirudin, происходящий от пиявки, поэтому карты активного центра тромбина на атомном уровне лежат в основе усилий по структурно-обоснованному поиску лекарств, которые вдохновил секретом пиявки. Оговорка состоит в том, что это исследование по структурной биохимии синтетического низкомолекулярного ингибитора, а не hirudin и не продукта пиявки, и оно не сообщает никаких клинических или даже клеточных данных об эффективности; это механистический контекст ингибирования тромбина, а не доказательство относительно самой гирудотерапии.
Цитирование
The crystal structure of human alpha-thrombin complexed with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor
Chirgadze NY et al. · Protein science : a publication of the Protein Society, 1997
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Добавлено в библиотеку ASH: May 27, 2026 · Последнее обновление сайта: June 18, 2026