Кристаллическая структура человеческого α-тромбина в комплексе с LY178550, непептидным ингибитором активного центра
The crystal structure of human alpha-thrombin complexed with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor
Рентгеноструктурное исследование в журнале Protein science : a publication of the Protein Society (1997)
Аннотация
The crystal structure of human alpha-thrombin in complex with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor, has been solved to 2.07 A resolution by the method of X-ray crystallography. The final model of the complex has a crystallographic R-value of 21.5% (Rfree = 23.1%) with 0.014 A and 2.4 degrees standard deviation from ideal bond lengths and angles, respectively. Well-defined electron density was observed for the inhibitor in the active site. The inhibitor binds to the active site in an L-shaped manner, mimicking the bound conformation of the tripeptide arginal series of thrombin inhibitors (Chirgadze NY et al., 1992, American Crystallographic Association Meeting 20: 116 [Abstr. PB311]). The basic amidine of LY178550 forms a salt bridge with Asp 189 within the specificity pocket, while the 4-benzylpiperidine side chain engages in a number of hydrophobic interactions at the S2 and S3 binding sites. The inhibitor does not interact in any fashion with the active site sequence Ser 214-Gly 216, as occurs with many of the inhibitors studied previously. The indole N-H of the inhibitor forms a hydrogen bond to the gamma-oxygen of the catalytic serine (Ser 195).
Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.
Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.
Резюме
Методом рентгеноструктурного анализа решена структура комплекса человеческого α-тромбина с непептидным ингибитором LY178550 (2,07 Å; R = 21,5%, Rfree = 23,1%). Ингибитор связывается в активном центре L-образно, имитируя конформацию ингибиторов серии трипептидных аргиналей: амидин образует солевой мостик с Asp189 в кармане специфичности, а 4-бензилпиперидин — гидрофобные контакты в участках S2 и S3. В отличие от многих ранее изученных ингибиторов LY178550 не взаимодействует с сегментом Ser214–Gly216; NH-группа индола образует водородную связь с γ-кислородом каталитического Ser195.
Почему это важно для гирудотерапии
Это исследование методом рентгеновской кристаллографии определило структуру человеческого альфа-тромбина в комплексе с LY178550 — непептидным ингибитором, направленным на активный центр, — с разрешением 2,07 ангстрема, детализируя, как амидин ингибитора образует солевой мостик с Asp189 в кармане специфичности и как его боковые цепи взаимодействуют с сайтами S2/S3 и образуют водородную связь с каталитическим Ser195. Его релевантность для гирудотерапии является основополагающей и косвенной: тромбин — это именно тот фермент, который ингибирует антикоагулянт hirudin, происходящий от пиявки, поэтому карты активного центра тромбина на атомном уровне лежат в основе усилий по структурно-обоснованному поиску лекарств, которые вдохновил секретом пиявки. Оговорка состоит в том, что это исследование по структурной биохимии синтетического низкомолекулярного ингибитора, а не hirudin и не продукта пиявки, и оно не сообщает никаких клинических или даже клеточных данных об эффективности; это механистический контекст ингибирования тромбина, а не доказательство относительно самой гирудотерапии.
Цитирование
The crystal structure of human alpha-thrombin complexed with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor
Chirgadze NY et al. · Protein science : a publication of the Protein Society, 1997
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Похожие исследования
Другие рецензируемые исследования в разделе «Разработка лекарственных препаратов».
- Novel Leech Antimicrobial Peptides — Hirunipins — Kumar et al. (2025)
- Medicinal Leech Draft Genome — Anticoagulant Gene Survey — Kvist S, Manzano-Marín A, de Carle D, Trontelj P, Siddall ME (2020)
- Влияние гирудотерапии на функции печени, липидный профиль и чувствительность к инсулину у крыс с метаболическим синдромом — Bilden A et al. (2026)
- Гирудотерапия в медицине и стоматологии — Jha K et al. (2015)
- Лечение медицинскими пиявками (гирудотерапия): краткий обзор — Singh A (2010)
- Гирудотерапия при ранней пресбиакузии у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС в поставарийные годы — Zabolotnyi D, Mishchanchuk N (2019)
- Изучение оксидантно-антиоксидантного статуса у пациентов, получавших гирудотерапию: экспериментальное исследование — Sarikan I, Savas H (2024)
- Терапевтическое применение пиявок — Abdualkader A et al. (2013)
- Неокклюзионная мезентериальная ишемия, вызванная гирудотерапией: клинический случай — Akalın Ç, Ekmen N (2020)
- Лечение пиявками: история — Hyson J (2005)
Добавлено в библиотеку ASH: 27 мая 2026 г. · Последнее обновление сайта: 18 июня 2026 г.