Efficacy and safety of next-generation tick transcriptome-derived direct thrombin inhibitors
Translational study published in Nature Communications (2021)
Abstract
Despite their limitations, unfractionated heparin (UFH) and bivalirudin remain standard-of-care parenteral anticoagulants for percutaneous coronary intervention (PCI). We discovered novel direct thrombin inhibitors (DTIs) from tick salivary transcriptomes and optimised their pharmacologic activity. The most potent, ultravariegin, inhibits thrombin with a Ki of 4.0 pM, 445-fold better than bivalirudin. Unexpectedly, despite their greater antithrombotic effect, variegin/ultravariegin demonstrated less bleeding, achieving a 3-to-7-fold wider therapeutic index in rodent thrombosis and bleeding models. When used in combination with aspirin and ticagrelor in a porcine model, variegin/ultravariegin reduced stent thrombosis compared with antiplatelet therapy alone but achieved a 5-to-7-fold lower bleeding time than UFH/bivalirudin. Moreover, two antibodies screened from a naïve human antibody library effectively reversed the anticoagulant activity of ultravariegin, demonstrating proof-of-principle for antidote reversal. Variegin and ultravariegin are promising translational candidates for next-generation DTIs that may reduce peri-PCI bleeding in the presence of antiplatelet therapy.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Zusammenfassung
Ultravariegin from tick salivary transcriptomes inhibits thrombin with a Ki of 4.0 pM (445-fold better than bivalirudin), achieves 3-to-7-fold wider therapeutic index than UFH/bivalirudin in rodent and porcine models, and is antibody-reversible.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Studie beschreibt die Entdeckung und Optimierung neuartiger direkter Thrombininhibitoren (Variegin und Ultravariegin), die aus Speicheldrüsentranskriptomen von Zecken – nicht aus Blutegeln – stammen. Ultravariegin hemmt Thrombin mit einem Ki von 4,0 pM (445-fach besser als Bivalirudin) und zeigte in Thrombose- und Blutungsmodellen an Nagern einen 3- bis 7-fach breiteren therapeutischen Index sowie in einem porcinen Modell unter Verwendung von Aspirin und Ticagrelor reduzierte Stentthrombosen und kürzere Blutungszeiten; zwei humane Antikörper hoben seine Aktivität als Proof-of-Principle-Antidote auf. Für ASH ist die Relevanz indirekt: Obwohl keine Blutegel involviert sind, betrifft diese Arbeit aus hämatophagen Tieren gewonnene Antikoagulanzien, ein Gebiet, das sich mit Blutegel-abgeleiteten Therapeutika überschneidet. EINSCHRÄNKUNG: Diese Studie umfasst weder Blutegel noch Blutegel-abgeleitete Verbindungen; alle Daten sind präklinisch (Nager- und porcine Modelle), und die Relevanz für die Hirudotherapie ist rein konzeptionell.
Zitation
Efficacy and safety of next-generation tick transcriptome-derived direct thrombin inhibitors.
Koh CY et al. · Nature Communications, 2021
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: May 27, 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026