Design selektiver Eglin-Inhibitoren der HCV-NS3-Proteinase

Hepatitis C virus (HCV) infection is a major health problem that leads to cirrhosis and hepatocellular carcinoma in a substantial number of infected individuals, estimated to be 100-200 million worldwide. Unfortunately, immunotherapy or other effective treatments for HCV infection are not yet available, and interferon administration has limited efficacy. Different approaches to HCV therapy are being explored, and these include inhibition of the viral proteinase, helicase, and RNA-dependent RNA polymerase and development of a vaccine. Here we present the design of selective inhibitors with nanomolar potencies of HCV NS3 proteinase based on eglin c. These eglin c mutants were generated by reshaping the inhibitor active site-binding loop, and the results emphasize the role played by residues P5-P4' in enzyme recognition. In addition, alanine scanning experiments provide evidence that the N terminus of eglin c also contributes to NS3 binding. These eglin inhibitors offer a unique tool for accurately assessing the requirements for effective inhibition of the enzymatic activity of NS3 and at the same time can be considered lead compounds for the identification of other NS3 inhibitors in targeted design efforts.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Die Arbeit beschreibt das Design nanomolar wirksamer selektiver Inhibitoren der HCV-NS3-Proteinase auf Basis von Eglin c. Die Eglin-c-Mutanten wurden durch Umgestaltung der Bindungsschleife des Inhibitors am aktiven Zentrum erzeugt; Alanin-Scanning-Experimente belegten zusätzlich den Beitrag des N-Terminus zur NS3-Bindung. Die Ergebnisse betonen die Rolle der Reste P5–P4′ bei der Erkennung durch das Enzym. Die Autoren schlussfolgern, dass diese Eglin-Inhibitoren ein einzigartiges Werkzeug zur Bewertung der NS3-Hemmung darstellen und als Leitstrukturen für die gezielte Entwicklung weiterer NS3-Inhibitoren dienen können.

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