Design allosterischer Thrombin-Regulatoren. Exosite 2 besitzt mehrere Subsites, die von sulfatierten kleinen Molekülen zur Induktion der Inhibition angesteuert werden können
Designing allosteric regulators of thrombin. Exosite 2 features multiple subsites that can be targeted by sulfated small molecules for inducing inhibition.
In-vitro-Studie in der Zeitschrift Journal of medicinal chemistry (2013)
Abstract
We recently designed a group of novel exosite-2-directed sulfated, small, allosteric inhibitors of thrombin. To develop more potent inhibitors, monosulfated benzofuran tri- and tetrameric homologues of the parent designed dimers were synthesized in seven to eight steps and found to exhibit a wide range of potencies. Among these, trimer 9a was found to be nearly 10-fold more potent than the first generation molecules. Michaelis-Menten studies indicated an allosteric mechanism of inhibition. Competitive studies using a hirudin peptide (exosite 1 ligand) and unfractionated heparin, heparin octasaccharide, and γ'-fibrinogen peptide (exosite 2 ligands) demonstrated exosite 2 recognition in a manner different from that of the parent dimers. Alanine scanning mutagenesis of 12 Arg/Lys residues of exosite 2 revealed a defect in 9a potency for Arg233Ala thrombin only confirming the major difference in site of recognition between the two structurally related sulfated benzofurans. The results suggest that multiple avenues are available within exosite 2 for inducing thrombin inhibition.
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
Zur Entwicklung allosterischer, auf Exosite 2 gerichteter Thrombin-Inhibitoren wurden monosulfatierte Benzofuran-Trimere und -Tetramere in sieben bis acht Stufen synthetisiert. Trimer 9a erwies sich als nahezu zehnfach potenter als die Moleküle der ersten Generation; Michaelis-Menten-Analysen wiesen auf einen allosterischen Hemmmechanismus hin. Kompetitionsstudien mit einem Hirudin-Peptid, Heparin, Heparin-Oktasaccharid und γ'-Fibrinogen-Peptid zeigten ein von den Ausgangsdimeren abweichendes Exosite-2-Erkennungsmuster; die Alanin-Scanning-Mutagenese von 12 Arg/Lys-Resten ergab einen Potenzverlust von 9a nur bei Arg233Ala-Thrombin. Die Ergebnisse legen mehrere Ansatzpunkte in Exosite 2 nahe.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Wirkstoffdesign-Studie synthetisierte sulfatierte Benzofuran-Kleinmoleküle, die auf Exosite 2 des Thrombins abzielen, und identifizierte ein Trimer (9a), das etwa zehnmal potenter ist als frühere Dimere; Michaelis-Menten- und Alanin-Scanning-Daten stützen einen allosterischen Mechanismus und eine eigenständige Erkennungsstelle an Exosite 2 (ein Potenzdefekt bei Arg233). Es steht mit der Hirudotherapie durch die experimentelle Verwendung eines hirudin-Peptids als Exosite-1-Ligand in Kompetitionsstudien in Verbindung und veranschaulicht, wie das Blutegel-Antikoagulans hirudin als molekulares Werkzeug und Bezugspunkt in der modernen Thrombin-Inhibitor-Forschung dient. Dies ist medizinische Chemie in vitro an synthetischen Verbindungen, keine Studie zur Blutegeltherapie und keine klinische Untersuchung, sodass seine Relevanz für ASH mechanistisch und kontextuell ist und kein Beleg für einen therapeutischen Nutzen darstellt.
Verwandte Verbindungen im ASH-Register
Aus dem Blutegel stammende Moleküle und aus Hirudin abgeleitete Arzneimittel, die zum Thema dieser Arbeit gehören, jeweils mit vollständigem Profil im ASH-Verbindungsregister:
Zitation
Designing allosteric regulators of thrombin. Exosite 2 features multiple subsites that can be targeted by sulfated small molecules for inducing inhibition.
Sidhu PS et al. · Journal of medicinal chemistry, 2013
Verwandter klinischer Kontext
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