Dabigatran verhindert Lipopolysaccharid-vermittelte Apoptose im Zebrafisch über einen Thrombin-unabhängigen Mechanismus
Dabigatran prevents lipopolysaccharide mediated apoptosis in zebrafish through a thrombin independent mechanism
Tierexperimentelle Studie in der Zeitschrift Shock (Augusta, Ga.) (2026)
Abstract
Endotoxemia is a feature of sepsis pathogenesis and has also been found to mediate the pathophysiology of multiple inflammatory conditions. In this work, we use a lipopolysaccharide (LPS) induced endotoxemia model in zebrafish to identify novel mediators of LPS toxicity. We performed transcriptomic studies on LPS-treated larvae, followed by in silico analysis, which revealed associations between the signatures of LPS-treated embryos and those of drugs involving diverse pathways. In parallel, we performed an in vivo screen using >1,500 FDA-approved compounds and identified multiple novel small molecules that reduced inflammation and prevented LPS toxicity. We focused on the direct thrombin inhibitor dabigatran, which was identified through both the in vivo and in silico analyses. We found that dabigatran co-administration significantly reduced the expression of inflammatory cytokines and completely protected zebrafish from endotoxemic death due to LPS. Surprisingly, we found that this protection occurs in prothrombin mutant fish, proving that protection from endotoxemia occurs independently of the anticoagulant function of dabigatran. We additionally found that dabigatran administration significantly decreased nitric oxide production and apoptosis compared to LPS treatment alone, suggesting possible mechanisms by which protection from endotoxemia is achieved. In summary, we identify several novel small molecules that prevent LPS-induced endotoxemia and show that one such small molecule, dabigatran, exerts a thrombin-independent effect on nitric oxide production and apoptosis. This and the other identified small molecules warrant further exploration in inflammatory conditions including sepsis.
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
Im Zebrafisch-Modell der LPS-induzierten Endotoxinämie wurden über 1500 FDA-zugelassene Substanzen in vivo sowie transkriptomische Signaturen in silico untersucht. Dabigatran, in vivo und in silico identifiziert, reduzierte signifikant inflammatorische Zytokine und schützte vollständig vor LPS-bedingtem Tod. Der Schutz blieb in Prothrombin-Mutanten erhalten und ging mit verringerter Stickstoffmonoxid-Produktion und Apoptose einher. Die Autoren erachten weitere Untersuchungen bei Sepsis und anderen inflammatorischen Zuständen für gerechtfertigt.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Studie an Zebrafischen screente über 1.500 von der FDA zugelassene Verbindungen in einem Lipopolysaccharid-(LPS-)Endotoxämie-Modell und fand, dass der direkte Thrombininhibitor dabigatran die Expression entzündlicher Zytokine deutlich reduzierte und die Larven vollständig vor dem endotoxämischen Tod schützte, während er die Stickoxidproduktion und die Apoptose verringerte; bemerkenswerterweise blieb der Schutz bei Prothrombin-mutanten Fischen bestehen, was zeigt, dass der Effekt unabhängig von der antikoagulatorischen Wirkung von dabigatran war. Für die Hirudotherapie ist dies ein nützlicher benachbarter Datenpunkt in der Geschichte der Thrombininhibitoren: Er veranschaulicht, dass Moleküle, die auf die Thrombinachse wirken, eine entzündungshemmende Aktivität besitzen können, die von den Gerinnungseffekten entkoppelt ist — derselbe konzeptionelle Raum, den aus Blutegeln gewonnene Antithrombine wie hirudin einnehmen. Der ehrliche Vorbehalt ist, dass es sich um ein präklinisches Kleintier-Screening an Zebrafischen handelt, das ein synthetisches kleines Molekül testet, kein Blutegelprodukt und keine klinische Studie; es unterstützt die Hypothesenbildung zur Pharmakologie des Thrombin-Signalwegs, aber nichts über die Wirksamkeit von Blutegeln bei Patienten.
Verwandte Verbindungen im ASH-Register
Synthetische Arzneimittel, die zum Thema dieser Arbeit gehören. Sie wirken auf dieselben Zielstrukturen wie Moleküle aus dem Blutegel, sind jedoch nicht aus dem Blutegel gewonnen:
Zitation
Dabigatran prevents lipopolysaccharide mediated apoptosis in zebrafish through a thrombin independent mechanism.
Fleischmann et al. · Shock (Augusta, Ga.), 2026
Verwandter klinischer Kontext
Erfahren Sie, wie diese Forschung mit der klinischen Praxis verknüpft ist
Verwandte Forschungsarbeiten
Weitere begutachtete Studien in der Kategorie „Klinische Studien“.
- Leech Therapy for Knee Osteoarthritis — The Landmark RCT — Michalsen et al. (2003)
- Leech-Assisted Flap Salvage — Systematic Review of 277 Cases — Whitaker et al. (2012)
- Auswirkungen der Hirudotherapie auf Leberfunktionen, Lipidprofil und Insulinsensitivität bei Ratten mit metabolischem Syndrom — Bilden A et al. (2026)
- Efficacy and Safety of Hirudotherapy for Improving Sperm Quality Parameters in Male Infertility: A Randomized Controlled Trial — Abtahi-Forooshani M et al. (2026)
- Reverse Sural Flap Venous Congestion Successfully Managed With Enoxaparin in a Male Patient With a Traumatic Foot Crush Injury: A Case Report — Velasco-Bustamante J et al. (2026)
- Investigation of the therapeutic effects of medicinal leech treatment on lower extremity ischemia-reperfusion injury — Ünal K et al. (2026)
- Wirksamkeit der Therapie mit medizinischen Blutegeln bei unterschiedlichen klinischen Anwendungen: Eine umfassende Studie aus Aserbaidschan — Farzali S et al. (2025)
- HIRUDOTHERAPY IN RECONSTRUCTIVE SURGERY: CASE-REPORTS AND REVIEW — Heinz P et al. (2020)
- Hirudotherapy in Wound Healing — Nair H et al. (2022)
- Improvement of patient care through hirudotherapy and the management of leeches from their reception to their disposal in France — Vaesken C et al. (2023)
Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: 28. Mai 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026