Potent Trivalent Inhibitors of Thrombin through Hybridization of Salivary Sulfopeptides from Hematophagous Arthropods
Basic science / drug design published in Angew Chem Int Ed Engl (2021)
Resumen
Blood feeding arthropods, such as leeches, ticks, flies and mosquitoes, provide a privileged source of peptidic anticoagulant molecules. These primarily operate through inhibition of the central coagulation protease thrombin by binding to the active site and either exosite I or exosite II. Herein, we describe the rational design of a novel class of trivalent thrombin inhibitors that simultaneously block both exosites as well as the active site. These engineered hybrids were synthesized using tandem diselenide-selenoester ligation (DSL) and native chemical ligation (NCL) reactions in one-pot. The most potent trivalent inhibitors possessed femtomolar inhibition constants against α-thrombin and were selective over related coagulation proteases. A lead hybrid inhibitor possessed potent anticoagulant activity, blockade of both thrombin generation and platelet aggregation in vitro and efficacy in a murine thrombosis model at 1 mg kg-1 . The rational engineering approach described here lays the foundation for the development of potent and selective inhibitors for a range of other enzymatic targets that possess multiple sites for the disruption of protein-protein interactions, in addition to an active site.
Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.
El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.
Síntesis
Engineered trivalent thrombin inhibitors, built from salivary sulfopeptides of hematophagous arthropods, were designed to block the active site and both exosites simultaneously; the most potent had femtomolar inhibition constants, and a lead hybrid showed anticoagulant efficacy in a murine thrombosis model at 1 mg/kg.
Por qué esto importa para la hirudoterapia
Este estudio diseñó racionalmente una nueva clase de inhibidores trivalentes de la trombina que bloquean simultáneamente el sitio activo y ambos exositios de la trombina, hibridando sulfopeptidos salivales de artrópodos hematófagos (y sanguijuelas) mediante diselenuro-selenoéster en tándem y ligadura química nativa; los híbridos más potentes alcanzaron constantes de inhibición femtomolares contra la trombina alfa, fueron selectivos sobre proteasas de coagulación relacionadas, bloquearon la generación de trombina y la agregación plaquetaria *in vitro*, y mostraron eficacia en un modelo de trombosis murino a 1 mg/kg. Esto es relevante para la hirudoterapia como un ejemplo vívido del secretoma de sanguijuelas/hematófagos sirviendo como punto de partida para anticoagulantes de próxima generación ingenierizados — la misma lógica biológica detrás de los fármacos derivados de hirudina, extendida al bloqueo multivalente sitio activo más exosito. La advertencia es que esto es química y farmacología preclínica: la potencia se mostró *in vitro* y en un único modelo de trombosis animal, sin datos humanos, por lo que habla de la promesa del descubrimiento de fármacos más que de la terapia clínica con sanguijuelas.
Citación
Potent Trivalent Inhibitors of Thrombin through Hybridization of Salivary Sulfopeptides from Hematophagous Arthropods.
Agten SM et al. · Angewandte Chemie, 2021
Contexto clínico relacionado
Explore cómo esta investigación se conecta con la práctica clínica
Investigación relacionada
Más estudios revisados por pares en la categoría «Desarrollo de fármacos».
- Novel Leech Antimicrobial Peptides — Hirunipins — Kumar et al. (2025)
- Medicinal Leech Draft Genome — Anticoagulant Gene Survey — Kvist S, Manzano-Marín A, de Carle D, Trontelj P, Siddall ME (2020)
- Effects of hirudotherapy on liver functions, lipid profile, and insulin sensitivity in rats with metabolic syndrome — Bilden A et al. (2026)
- Hirudotherapy in Medicine and Dentistry — Jha K et al. (2015)
- Medicinal leech therapy (hirudotherapy): a brief overview — Singh A (2010)
- Hirudoterapia en la presbiacusia precoz en liquidadores del accidente de Chernóbil durante los años posteriores a la catástrofe — Zabolotnyi D, Mishchanchuk N (2019)
- Investigation of oxidant-antioxidant status in patients treated with hirudotherapy: an experimental study — Sarikan I, Savas H (2024)
- Leech therapeutic applications — Abdualkader A et al. (2013)
- Non-Occlusive Mesenteric Ischemia Due to Hirudotherapy: A Case Report — Akalın Ç, Ekmen N (2020)
- Leech therapy: a history — Hyson J (2005)
Añadido a la biblioteca ASH: 27 de mayo de 2026 · Última actualización del sitio: 18 de junio de 2026