Engineering the Cyclization Loop of MCoTI-II Generates Targeted Cyclotides that Potently Inhibit Factor XIIa
Research article published in Journal of medicinal chemistry (2022)
Abstract
Factor XIIa (FXIIa) is a promising target for developing new drugs that prevent thrombosis without causing bleeding complications. A native cyclotide (MCoTI-II) is gaining interest for engineering FXIIa-targeted anticoagulants as this peptide inhibits FXIIa but not other coagulation proteases. Here, we engineered the native biosynthetic cyclization loop of MCoTI-II (loop 6) to generate improved FXIIa inhibitors. Decreasing the loop length led to gains in potency up to 7.7-fold, with the most potent variant having five residues in loop 6 (Ki = 25 nM). We subsequently examined sequence changes within loop 6 and an adjacent loop, with substitutions at P4 and P2' producing a potent FXIIa inhibitor (Ki = 2 nM) that displayed more than 700-fold selectivity, was stable in human serum, and blocked the intrinsic coagulation pathway in human plasma. These findings demonstrate that engineering the biosynthetic cyclization loop can generate improved cyclotide variants, expanding their potential for drug discovery.
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
Researchers engineered the cyclization loop of MCoTI-II to develop cyclotide FXIIa inhibitors. A variant with five-residue loop 6 had Ki=25 nM, and substitutions at P4 and P2' produced a 2 nM inhibitor with over 700-fold selectivity, stable in human serum.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese proteintechnische Studie gestaltete die biosynthetische Zyklisierungsschleife (Schleife 6) des pflanzlichen Cyclotids MCoTI-II um, um potentere, hochselektive Inhibitoren des Gerinnungsfaktors XIIa zu erzeugen, und berichtet über eine Spitzenvariante mit einem Ki von 2 nM, einer über 700-fachen Selektivität, Stabilität im menschlichen Serum und der Fähigkeit, den intrinsischen Gerinnungsweg im menschlichen Plasma zu blockieren. Für die Hirudotherapie und die Wirkstoffforschung rund um das Blutegel-Sekretom ist sie eine nützliche Parallele: Sie zeigt, wie sich naturbasierte Peptidgerüste zu präzisen, auf ein einziges Ziel gerichteten Antikoagulanzien abstimmen lassen, die eine Thrombose verhindern sollen, ohne die bei breit wirkenden Substanzen wie heparin beobachteten Blutungen — dieselbe Designlogik, die das Interesse an Blutegel-Speichelproteinen (hirudin und verwandte Moleküle) als Vorlagen für moderne Antithrombotika angetrieben hat. Die ehrliche Einschränkung lautet, dass es sich um präklinische In-vitro-Arbeit an einem konstruierten pflanzlichen Cyclotid handelt, nicht um ein Blutegelmolekül und nicht um eine klinische Studie; Potenz und Selektivität sind biochemische Befunde aus Serum- und Plasma-Assays, ohne dass eine Dosierung, Wirksamkeit oder Sicherheit beim Menschen belegt ist.
Zitation
Engineering the Cyclization Loop of MCoTI-II Generates Targeted Cyclotides that Potently Inhibit Factor XIIa.
Tian et al. · Journal of medicinal chemistry, 2022
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