Einige objektive Überlegungen zur Neutralisation der antikoagulatorischen Wirkungen von rekombinantem Hirudin

Recombinant hirudin (r-hirudin) is currently under development as an anticoagulant for use in surgery, therapeutic anticoagulation, disseminated intravascular coagulation and other pathologic states involving the generation of thrombin. Circulating levels of r-hirudin as an antithrombotic agent range from 2 to 20 micrograms/ml (0.1-1.0 mg/kg) as determined in an animal model of stasis thrombosis. In order to establish a relationship between the r-hirudin circulating level and bleeding, we utilized a rabbit ear blood loss model. r-Hirudin did not produce any loss of blood at dosages up to 20 micrograms/ml i.v. (1.0 mg/kg). When the circulating levels were maintained at 20 micrograms/ml for periods of up to 3 h, no increase in blood loss was observed. At 50 and 100 micrograms/ml initial circulating levels (2.5 and 5.0 mg/kg) a dose-dependent increase in the blood loss was observed which was equivalent to that observed with 1.25 and 2.5 mg/kg i.v. heparin. Such levels of r-hirudin are not expected in clinical usage. In contrast to heparin, the anticoagulant actions of r-hirudin were not neutralized by protamine sulfate, platelet factor 4, other polycationic agents and heparinase. In our studies, the blood loss induced by greater than 2.0 mg/kg i.v. dosages of r-hirudin in an animal model was neutralized by the administration of an activated prothrombin complex concentrate at 25 U/kg. In a similar experimental setting, r-factor VIIa was also partially effective. These studies suggest that r-hirudin anticoagulation may not require neutralization, since bleeding effects are not observed at effective antithrombotic dosages in individuals with normal hemostatic status.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Im Kaninchenohr-Blutungsmodell trat unter r-Hirudin bis 20 µg/ml i.v. (1,0 mg/kg), auch bei bis zu 3 h aufrechterhaltenem Spiegel, keine verstärkte Blutung auf; bei 50 und 100 µg/ml (2,5 und 5,0 mg/kg) stieg der Blutverlust dosisabhängig, vergleichbar mit 1,25 und 2,5 mg/kg Heparin i.v. Protaminsulfat, PF4 und Heparinase neutralisierten r-Hirudin nicht; ein aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (25 U/kg) neutralisierte die Blutung, r-Faktor VIIa war teilweise wirksam. Bei wirksamen antithrombotischen Dosen und normaler Hämostase dürfte laut den Autoren keine Neutralisation nötig sein.

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