Crystal structure of the human alpha-thrombin-haemadin complex: an exosite II-binding inhibitor
X-ray crystallography study published in The EMBO journal (2000)
Abstract
The serine proteinase alpha-thrombin plays a pivotal role in the regulation of blood fluidity, and therefore constitutes a primary target in the treatment of various haemostatic disorders. Haemadin is a slow tight- binding thrombin inhibitor from the land-living leech Haemadipsa sylvestris. Here we present the 3.1 A crystal structure of the human alpha-thrombin- haemadin complex. The N-terminal segment of haemadin binds to the active site of thrombin, forming a parallel beta-strand with residues Ser214-Gly216 of the proteinase. This mode of binding is similar to that observed in another leech-derived inhibitor, hirudin. In contrast to hirudin, however, the markedly acidic C-terminal peptide of haemadin does not bind the fibrinogen-recognition exosite, but interacts with the heparin-binding exosite of thrombin. Thus, haemadin binds to thrombin according to a novel mechanism, despite an overall structural similarity with hirudin. Haemadin inhibits both free and thrombomodulin-bound alpha-thrombin, but not intermediate activation forms such as meizothrombin. This specific anticoagulant ability of haemadin makes it an ideal candidate for an antithrombotic agent, as well as a starting point for the design of novel antithrombotics.
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
The 3.1 Å crystal structure of human α-thrombin bound to haemadin from the leech Haemadipsa sylvestris shows an N-terminal segment engaging the active site similarly to hirudin, while the acidic C-terminal peptide uniquely contacts the heparin-binding exosite.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Mittels Röntgenkristallographie löste diese Studie die 3,1-Ångström-Struktur von menschlichem Alpha-Thrombin auf, gebunden an Haemadin, einen fest bindenden Thrombininhibitor aus dem Landblutegel Haemadipsa sylvestris, und zeigte, dass dessen N-Terminus das aktive Zentrum des Thrombins wie hirudin blockiert, sein saurer C-Terminus jedoch einzigartigerweise an das heparinbindende Exosit (exosite II) statt an das von hirudin genutzte Fibrinogen-Erkennungsexosit bindet. Es wird berichtet, dass Haemadin sowohl freies als auch thrombomodulingebundenes Thrombin hemmt, nicht jedoch Meizothrombin, was es nach Angaben der Autoren zu einem Kandidaten für ein Antithrombotikum und zu einer Vorlage für die Entwicklung neuer Wirkstoffe macht. Dies ist für das Narrativ der Wirkstoffforschung aus dem Blutegel-Sekretom von Bedeutung, da es einen zweiten Blutegel-Antikoagulans mit einem eigenständigen, klar definierten molekularen Mechanismus dokumentiert und so die pharmakologische Vielfalt der aus Blutegeln gewonnenen Thrombininhibitoren veranschaulicht. Als strukturelle und biochemische Studie charakterisiert sie den Bindungsmodus eines einzelnen Moleküls und belegt für sich genommen keine klinische Wirksamkeit oder Sicherheit bei Patienten.
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Zitation
Crystal structure of the human alpha-thrombin-haemadin complex: an exosite II-binding inhibitor
Richardson JL et al. · The EMBO journal, 2000
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: 27. Mai 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026