Ein neuartiges Hirudin-Derivat, charakterisiert durch Hemmung der Thrombozytenaggregation und Thrombininhibition

BACKGROUND: Hirudin is an anti-coagulative product of the salivary glands of the medicinal leech Hirudo medicinalis. It is a powerful and specific thrombin inhibitor. Peptides containing the RGD motif competitively inhibit the binding of fibrinogen to GP IIb/IIIa on the platelets, thus inhibiting platelet aggregation. RESULTS: We have constructed a recombinant RGD-hirudin (r-RGD-hirudin) by fusing the tripeptide RGD sequence to the native hirudin (wt-hirudin). The r-RGD-hirudin was expressed at high levels in Pichia pastoris, and was purified to approximately 97% homogeneity. The specific anti-thrombin activity of purified r-RGD-hirudin is 12,000 ATU/mg, which is equivalent to wt-hirudin, but only r-RGD-hirudin can inhibit platelet aggregation. The biological effects of r-RGD-hirudin on Thrombin Time (TT), Prothrombin Time (PT), Activated Partial Thromboplastin Time (APTT), Bleeding Time (BT), maximum platelet aggregation (PAGm) induced by ADP were studied in rabbit model and compared with that of wt-hirudin. The rabbits were infused r-RGD-hirudin had prolonged TT, PT, and aPTT which were similar to that of wt-hirudin; but only r-RGD-hirudin was capable of inhibiting PAGm. Histopathological analyses showed that r-RGD-hirudin was two to three times more effective than wt-hirudin in preventing thrombosis. CONCLUSIONS: r-RGD-hirudin can potentially be used as a novel anti-coagulant for the prevention of thrombosis after carotid artery anastomosis or in other thrombotic events.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Durch Fusion der RGD-Tripeptidsequenz mit natürlichem Hirudin entstand ein rekombinantes RGD-Hirudin, in Pichia pastoris exprimiert und auf etwa 97% Homogenität gereinigt. Seine spezifische thrombinhemmende Aktivität betrug 12 000 ATU/mg und entsprach dem Wildtyp; nur das Fusionsprotein hemmte die Thrombozytenaggregation. Im Kaninchenmodell verlängerte es Thrombinzeit, Prothrombinzeit und aPTT ähnlich dem Wildtyp, hemmte aber die maximale ADP-induzierte Aggregation (PAGm) und war bei der Thromboseprävention zwei- bis dreimal wirksamer als Wildtyp-Hirudin. Die Autoren sehen darin ein potenzielles Antikoagulans zur Thromboseprävention nach Karotis-Anastomose.

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