Ein neuartiges stearinsäuremodifiziertes Hirudin-Peptidomimetikum mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften und gerinnungshemmender Aktivität

A novel hirudin isoform 3 mimetic peptide, named peptide S2, has been prepared by introduction of a stearic acid modification. Peptide S2 exhibited superior inhibitory activity to hirulog-1 (Bivariludin) and showed significantly higher anticoagulant potency in vivo. Peptide S2 elevated the thrombin time, prothrombin time and activated partial thromboplastin time of rat and human plasma more efficiently than hirulog-1 and the unmodified form of peptide S2 (peptide 1). Furthermore, peptide S2 inhibited arterial thrombosis and inferior vena cava in rat model 8 h after administration, and was 10-fold more potent than hirulog-1 300 min after administration of 0.1 μmol/kg peptide. The enhanced antithrombotic activity could be attributed to its long half-life (T1/2 = 212.2 ± 58.4 min), which was 13.1 and 14.7-fold longer than those of hirulog-1 (T1/2 = 15.1 ± 1.3 min) and peptide 1 (T1/2 = 13.5 ± 2.6 min), respectively. Further enzymatic degradation and binding assay with human serum albumin (HSA) demonstrated that the longer duration time should be originated from the slowing of trypsin or thrombin-mediated degradation, as well as its binding to HSA. The improved pharmacokinetic properties observed for peptide S2 has made it a promising therapeutic agent for the treatment of thrombi-related diseases.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Durch Stearinsäure-Modifikation entstand das Hirudin-Isoform-3-Mimetikum S2 mit stärkerer Hemmaktivität als Hirulog-1 (Bivalirudin). S2 verlängerte Thrombinzeit, Prothrombinzeit und aPTT in Ratten- und Humanplasma wirksamer als Hirulog-1 und hemmte im Rattenmodell arterielle Thrombosen sowie Thrombosen der Vena cava inferior; 300 min nach 0,1 μmol/kg war es 10-fach potenter als Hirulog-1. Die Halbwertszeit von 212,2 ± 58,4 min dürfte auf verlangsamten Abbau durch Trypsin oder Thrombin sowie auf Albuminbindung zurückgehen. Nach Ansicht der Autoren ist S2 ein vielversprechender Wirkstoff gegen Thrombosen.

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