In-vitro profile and ex-vivo anticoagulant activity of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate
Research article published in Thrombosis and haemostasis (2007)
Abstract
Dabigatran is a reversible and selective, direct thrombin inhibitor (DTI) undergoing advanced clinical development as its orally active prodrug, dabigatran etexilate. This study set out to determine the molecular potency and anticoagulant efficacy of dabigatran and its prodrug dabigatran etexilate. This was achieved through enzyme inhibition and selectivity analyses, surface plasmon resonance studies, platelet aggregation, thrombin generation and clotting assays in vitro and ex vivo. These studies demonstrated that dabigatran selectively and reversibly inhibited human thrombin (Ki: 4.5 nM) as well as thrombin-induced platelet aggregation (IC(50): 10 nM), while showing no inhibitory effect on other platelet-stimulating agents. Thrombin generation in platelet-poor plasma (PPP), measured as the endogenous thrombin potential (ETP) was inhibited concentration-dependently (IC(50): 0.56 microM). Dabigatran demonstrated concentration-dependent anticoagulant effects in various species in vitro, doubling the activated partial thromboplastin time (aPTT), prothrombin time (PT) and ecarin clotting time (ECT) in human PPP at concentrations of 0.23, 0.83 and 0.18 microM, respectively. In vivo, dabigatran prolonged the aPTT dose-dependently after intravenous administration in rats (0.3, 1 and 3 mg/kg) and rhesus monkeys (0.15, 0.3 and 0.6 mg/kg). Dose- and time-dependent anticoagulant effects were observed with dabigatran etexilate administered orally to conscious rats (10, 20 and 50 mg/kg) or rhesus monkeys (1, 2.5 or 5 mg/kg), with maximum effects observed between 30 and 120 min after administration, respectively. These data suggest that dabigatran is a potent, selective thrombin inhibitor and an orally active anticoagulant as the prodrug, dabigatran etexilate.
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
Dabigatran reversibly inhibited human thrombin with Ki 4.5 nM, blocked thrombin-induced platelet aggregation (IC50 10 nM) and concentration-dependently prolonged aPTT, PT and ecarin clotting time; oral dabigatran etexilate produced dose-dependent anticoagulation in rats and rhesus monkeys.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese präklinische pharmakologische Studie charakterisierte dabigatran, einen reversiblen, selektiven direkten Thrombininhibitor, und sein orales Prodrug dabigatran etexilate und zeigte eine starke Thrombinhemmung (Ki 4,5 nM), eine konzentrationsabhängige Antikoagulation in Gerinnungstests in vitro und ex vivo sowie eine dosisabhängige aPTT-Verlängerung bei Ratten und Affen. Ihre Relevanz für die ASH ist mechanistisch und lehrreich: Sie veranschaulicht die Wirkstoffklasse der direkten Thrombininhibitoren, deren historischer Archetyp das aus dem Blutegel gewonnene Molekül hirudin ist, und hilft, das Sekretom des medizinischen Blutegels in die umfassendere Geschichte der Antikoagulanzien-Arzneimittelforschung einzuordnen. Der Abstract betrifft ausschließlich ein synthetisches kleines Molekül; er erwähnt weder Blutegel noch hirudin oder Hirudotherapie, sodass die Verbindung über die Wirkstoffklasse und nicht über eine direkte Untersuchung besteht. Als Tier- und Laborstudie spiegeln ihre Ergebnisse die molekulare Potenz und Pharmakokinetik in Modellen wider, nicht klinische Ergebnisse bei Patienten.
Verwandte Verbindungen im ASH-Register
Synthetische Arzneimittel, die zum Thema dieser Arbeit gehören. Sie wirken auf dieselben Zielstrukturen wie Moleküle aus dem Blutegel, sind jedoch nicht aus dem Blutegel gewonnen:
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