Heparin beschleunigt die Hemmung von Cathepsin G durch den Schleimproteinase-Inhibitor: starker Effekt von O-butyryliertem Heparin

Heparin tightly binds cathepsin G and so protects the enzyme from inhibition by alpha1-antichymotrypsin, alpha1-proteinase inhibitor and eglin c, three proteins which do not bind heparin [Ermolieff J., Boudier C., Laine A., Meyer B. and Bieth J.G. (1994) J. Biol. Chem. 269, 29502-29508]. Here we show that heparin no longer protects cathepsin G from inhibition when the enzyme is reacted with mucus proteinase inhibitor (MPI), a heparin-binding protein. Heparin fragments of Mr=4500 and 8100 and O-butyrylated heparin of Mr=8000 form tight complexes with cathepsin G (Kd=0.5-2.2 nM) and MPI (Kd=0. 4-0.8 muM) and accelerate the MPI-promoted inhibition of cathepsin G by a factor of 17-26. They also accelerate the inhibition of neutrophil elastase and pancreatic chymotrypsin. The rate acceleration is due to the binding of heparin to MPI. Butyrylation of heparin slightly decreases its affinity for cathepsin G and MPI but sharply decreases the ionic interactions between the positively charged proteins and the negatively charged polyanion. The butyrylated heparin derivative is the best rate accelerator: it increases the rate constant for the MPI-induced inhibition of cathepsin G and elastase by factors of 26 and 23, respectively. This, together with the fact that it has a good bioavailability and a very low anticoagulant activity, suggests that it might be an adjuvant of MPI-based therapy of cystic fibrosis.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Heparin schützt Cathepsin G vor Inhibitoren wie Eglin c, nicht aber vor dem heparinbindenden Schleimproteinase-Inhibitor (MPI). Heparinfragmente und O-butyryliertes Heparin binden Cathepsin G (Kd 0,5–2,2 nM) und MPI (Kd 0,4–0,8 µM) und beschleunigen die MPI-vermittelte Hemmung um den Faktor 17–26. Das butyrylierte Derivat erhöhte die Geschwindigkeitskonstanten der Hemmung von Cathepsin G und Elastase um das 26- bzw. 23-Fache. Aufgrund guter Bioverfügbarkeit und sehr geringer Antikoagulans-Wirkung halten die Autoren es für ein mögliches Adjuvans der MPI-Therapie bei zystischer Fibrose.

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