Evaluating prodrug characteristics of a novel anticoagulant fusion protein neorudin, a prodrug targeting release of hirudin variant 2-Lys47 at the thrombosis site
Drug-development study published in European Journal of Pharmaceutical Sciences (2018)
Abstract
Recombinant neorudin (EPR-hirudin, EH), a low-bleeding anticoagulant fusion protein, is an inactive prodrug designed to be converted to the active metabolite, hirudin variant 2-Lys47 (HV2), locally at the thrombus site by FXa and/or FXIa, following activation of the coagulation system. Our aim was to evaluate the prodrug characteristics of EH by comparing the biotransformation of EH and HV2 in biological matrices, including rat blood, liver, and kidney homogenates, demonstrating the cleavage of EH to HV2 by FXa and FXIa, and comparing the conversion of EH to HV2 between fresh whole blood and whole-blood clot homogenate, using ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry (UPLC-MS/MS). Both EH and HV2 were stable in blood and unstable in the liver and kidney homogenates. Eight EH metabolites and eight HV2 metabolites identified as N-terminal fragments were found in the liver and kidney. C-terminal proteolysis is therefore the major metabolic pathway, with serine/cysteine carboxypeptidases and metallocarboxypeptidases being responsible for the degradation of EH and HV2 in the liver and kidney, respectively. EH was cleaved to release HV2 by FXIa. Higher levels of HV2 were produced from EH in the whole-blood clot homogenate, in which the coagulation system was activated compared with those in fresh whole blood. In conclusion, the metabolism of EH and HV2 shares the same cleavage pattern, and EH is transformed into HV2 when the coagulation system is activated, where FXIa is a specific enzyme. Our in vitro study revealed the anticipated prodrug characteristics of EH newly designed as an inactive prodrug of hirudin.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Резюме
Mechanism study demonstrating neorudin is a thrombosis-activated prodrug releasing hirudin variant 2-Lys47 selectively at clot site via thrombin cleavage — improves bleeding-risk profile.
Почему это важно для гирудотерапии
В данном исследовании оценивались свойства пролекарства рекомбинантного неорудина (EPR-гирудин, EH), описанного в аннотации как «антикоагулянтный слитый белок с низким риском кровотечений» (low-bleeding anticoagulant fusion protein) и неактивное пролекарство, предназначенное для локального высвобождения активного метаболита — варианта 2-Lys47 гирудина (HV2) в месте тромба за счет расщепления FXa и/или FXIa. Используя гомогенаты крови, печени и почек крыс, а также метод UPLC-MS/MS, авторы показали, что EH и HV2 имеют общий С-концевой паттерн расщепления, EH превращается в HV2 при активации свертывания (в частности, под действием FXIa), а более высокие уровни HV2 образуются в гомогенате сгустка, чем в свежей цельной крови. В аннотации прямо упоминается гирудин, что делает это исследование релевантным для области интересов ASH. ОГОВОРКА: Это исследование in vitro с использованием тканей крыс, не имеющее данных in vivo или клинических исходов; оно касается рекомбинантного фармацевтического пролекарства, а не гирудотерапии или нативного секрета слюнных желез пиявок.
Цитирование
Evaluating prodrug characteristics of a novel anticoagulant fusion protein neorudin, a prodrug targeting release of hirudin variant 2-Lys47 at the thrombosis site.
Dong X et al. · European journal of pharmaceutical sciences, 2018
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Добавлено в библиотеку ASH: May 27, 2026 · Последнее обновление сайта: 18 июня 2026 г.