Разработка аллостерических регуляторов тромбина. Экзосайт 2 содержит множество подсайтов, которые могут быть мишенями сульфатированных малых молекул для индукции ингибирования
Designing allosteric regulators of thrombin. Exosite 2 features multiple subsites that can be targeted by sulfated small molecules for inducing inhibition.
Экспериментальное исследование in vitro в журнале Journal of medicinal chemistry (2013)
Аннотация
We recently designed a group of novel exosite-2-directed sulfated, small, allosteric inhibitors of thrombin. To develop more potent inhibitors, monosulfated benzofuran tri- and tetrameric homologues of the parent designed dimers were synthesized in seven to eight steps and found to exhibit a wide range of potencies. Among these, trimer 9a was found to be nearly 10-fold more potent than the first generation molecules. Michaelis-Menten studies indicated an allosteric mechanism of inhibition. Competitive studies using a hirudin peptide (exosite 1 ligand) and unfractionated heparin, heparin octasaccharide, and γ'-fibrinogen peptide (exosite 2 ligands) demonstrated exosite 2 recognition in a manner different from that of the parent dimers. Alanine scanning mutagenesis of 12 Arg/Lys residues of exosite 2 revealed a defect in 9a potency for Arg233Ala thrombin only confirming the major difference in site of recognition between the two structurally related sulfated benzofurans. The results suggest that multiple avenues are available within exosite 2 for inducing thrombin inhibition.
Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.
Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.
Резюме
Ранее авторы разработали сульфатированные малые молекулы — аллостерические ингибиторы тромбина, направленные на экзосайт 2. Для повышения активности за 7–8 стадий синтезированы моносульфатированные бензофурановые три- и тетрамеры, среди которых тример 9a оказался почти в 10 раз мощнее молекул первого поколения. Кинетический анализ по Михаэлису–Ментен подтвердил аллостерический механизм; конкурентные исследования с пептидом гирудина, нефракционированным гепарином, гепарин-октасахаридом и γ'-фибриногеновым пептидом показали иной сайт распознавания экзосайта 2 по сравнению с родительскими димерами. Сканирование 12 остатков Arg/Lys выявило снижение активности 9a только для варианта Arg233Ala.
Почему это важно для гирудотерапии
Это исследование по разработке лекарственных средств синтезировало сульфатированные бензофурановые малые молекулы, нацеленные на экзосайт 2 тромбина, и выявило тример (9a), примерно в десять раз более активный, чем более ранние димеры; данные Михаэлиса-Ментен и аланинового сканирования подтверждают аллостерический механизм и отдельный сайт распознавания экзосайта 2 (дефект активности при Arg233). Оно связано с гирудотерапией через экспериментальное использование пептида hirudin в качестве лиганда экзосайта 1 в конкурентных исследованиях, иллюстрируя, как пиявочный антикоагулянт hirudin служит молекулярным инструментом и точкой отсчёта в современных исследованиях ингибиторов тромбина. Это медицинская химия in vitro на синтетических соединениях, а не исследование пиявочной терапии и не клиническое исследование, поэтому его значимость для ASH является механистической и контекстуальной, а не доказательством терапевтической пользы.
Связанные соединения в реестре ASH
Молекулы из пиявки и препараты на основе гирудина, связанные с темой данной статьи; у каждого есть полный профиль в реестре соединений ASH:
Цитирование
Designing allosteric regulators of thrombin. Exosite 2 features multiple subsites that can be targeted by sulfated small molecules for inducing inhibition.
Sidhu PS et al. · Journal of medicinal chemistry, 2013
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Похожие исследования
Другие рецензируемые исследования в разделе «Фармакология секрета слюнных желёз».
- Novel Leech Antimicrobial Peptides — Hirunipins — Kumar et al. (2025)
- Leech Salivary Proteome and Transcriptome: 434 Deduced Protein Sequences — Liu Z, Tong X, Su Y, et al. (2019)
- Medicinal Leech Draft Genome — Anticoagulant Gene Survey — Kvist S, Manzano-Marín A, de Carle D, Trontelj P, Siddall ME (2020)
- Влияние гирудотерапии на функции печени, липидный профиль и чувствительность к инсулину у крыс с метаболическим синдромом — Bilden A et al. (2026)
- Эффективность и безопасность гирудотерапии для улучшения показателей качества спермы при мужском бесплодии: рандомизированное контролируемое исследование — Abtahi-Forooshani M et al. (2026)
- Медицинские пиявки и гирудотерапия — Gödekmerdan A et al. (2011)
- Перекисное окисление липидов слюны у пациентов с постковидным синдромом на фоне гирудотерапии — Serikbayeva S et al. (2024)
- Лечение медицинскими пиявками при болевых синдромах: нарративный обзор — Koeppen D, Aurich M, Rampp T (2014)
- Лечение пиявками гематомы полового члена у жеребца — Nowicki A, Jaworska J, Baranski W (2021)
- Лечение пиявками (Hirudo medicinalis) ослабляет повреждения яичка, вызванные ишемией/реперфузией яичка, на экспериментальной модели у животных — Davoodi F et al. (2021)
Добавлено в библиотеку ASH: 28 мая 2026 г. · Последнее обновление сайта: 18 июня 2026 г.