Designing allosteric regulators of thrombin. Exosite 2 features multiple subsites that can be targeted by sulfated small molecules for inducing inhibition.
Research article published in Journal of medicinal chemistry (2013)
Abstract
We recently designed a group of novel exosite-2-directed sulfated, small, allosteric inhibitors of thrombin. To develop more potent inhibitors, monosulfated benzofuran tri- and tetrameric homologues of the parent designed dimers were synthesized in seven to eight steps and found to exhibit a wide range of potencies. Among these, trimer 9a was found to be nearly 10-fold more potent than the first generation molecules. Michaelis-Menten studies indicated an allosteric mechanism of inhibition. Competitive studies using a hirudin peptide (exosite 1 ligand) and unfractionated heparin, heparin octasaccharide, and γ'-fibrinogen peptide (exosite 2 ligands) demonstrated exosite 2 recognition in a manner different from that of the parent dimers. Alanine scanning mutagenesis of 12 Arg/Lys residues of exosite 2 revealed a defect in 9a potency for Arg233Ala thrombin only confirming the major difference in site of recognition between the two structurally related sulfated benzofurans. The results suggest that multiple avenues are available within exosite 2 for inducing thrombin inhibition.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Резюме
We recently designed a group of novel exosite-2-directed sulfated, small, allosteric inhibitors of thrombin. To develop more potent inhibitors, monosulfated benzofuran tri- and tetrameric homologues of the parent designed dimers were synthesized in seven to eight steps and found to exhibit a wide range of potencies.
Почему это важно для гирудотерапии
Это исследование по разработке лекарственных средств синтезировало сульфатированные бензофурановые малые молекулы, нацеленные на экзосайт 2 тромбина, и выявило тример (9a), примерно в десять раз более активный, чем более ранние димеры; данные Михаэлиса-Ментен и аланинового сканирования подтверждают аллостерический механизм и отдельный сайт распознавания экзосайта 2 (дефект активности при Arg233). Оно связано с гирудотерапией через экспериментальное использование пептида hirudin в качестве лиганда экзосайта 1 в конкурентных исследованиях, иллюстрируя, как пиявочный антикоагулянт hirudin служит молекулярным инструментом и точкой отсчёта в современных исследованиях ингибиторов тромбина. Это медицинская химия in vitro на синтетических соединениях, а не исследование пиявочной терапии и не клиническое исследование, поэтому его значимость для ASH является механистической и контекстуальной, а не доказательством терапевтической пользы.
Цитирование
Designing allosteric regulators of thrombin. Exosite 2 features multiple subsites that can be targeted by sulfated small molecules for inducing inhibition.
Sidhu PS et al. · Journal of medicinal chemistry, 2013
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Добавлено в библиотеку ASH: May 28, 2026 · Последнее обновление сайта: June 18, 2026