Farmacocinética y farmacodinámica de dabigatrán e idarucizumab en ovejas sometidas a circulación extracorpórea

BackgroundThe effect of the anticoagulant, dabigatran, and its antagonist, idarucizumab, on coagulation remains poorly quantified. There are few pharmacokinetic-pharmacodynamic data available to describe the interaction in humans or animals undergoing cardiopulmonary bypass.MethodsSix sheep were given intravenous dabigatran infusion while undergoing cardiopulmonary bypass. Blood samples were collected for thromboelastographic reaction time (R-time) and drug assay at 1. 5, 15, 30, 60, 90, and 120 min after starting dabigatran. Further reaction times were measured at 1 min, 5 min, 15 min, 60 min, 4 h and 24 h after initiation of idarucizumab infusion. Plasma dabigatran concentrations, the dabigatran- idarucizumab interaction and R-times were analyzed using an integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic model with non-linear mixed effects.ResultsA 2-compartment model described dabigatran pharmacokinetics with a clearance (CL 0.0509 L/min/70 kg), intercompartment clearance (Q 0.229 L/min/70 kg), central volume of distribution (V1 3.89 L/70 kg), peripheral volume of distribution (V2 11.4 L/70 kg). The peripheral volume was 2.25 times larger during bypass. The effect compartment model estimates for an EMAX model using reaction time had an effect site concentration (Ce50 40.8 mg/L) eliciting half of the maximal effect (EMAX 180 min). A potency factor for the antagonist, idarucizumab (EA50 29.9 mg/L), moved the dabigatran response relationship to the left.ConclusionsDabigatran reversibly binds to the active site on the thrombin molecule, preventing activation of coagulation factors. Expansion of peripheral volume of distribution of dabigatran was observed during cardiopulmonary bypass, contributing to observed concentrations lower than predicted. A competitive interaction model adequately described dabigatran reversal by idarucizumab. These data and consequent parameter estimates inform future clinical studies in both animals and humans.

Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.

El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.

Se estudiaron seis ovejas con dabigatrán intravenoso durante circulación extracorpórea; el tiempo de reacción tromboelastográfico y las concentraciones plasmáticas se analizaron con un modelo farmacocinético-farmacodinámico integrado. Un modelo bicompartimental describió la farmacocinética (aclaramiento 0,0509 L/min/70 kg); el volumen periférico fue 2,25 veces mayor durante la circulación extracorpórea. Para el efecto se estimaron Ce50 40,8 mg/L y EMAX 180 min. El modelo competitivo con idarucizumab (EA50 29,9 mg/L) describió adecuadamente la reversión; según los autores, los datos orientan estudios futuros.

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