Design, parallel synthesis, and crystal structures of pyrazinone antithrombotics as selective inhibitors of the tissue factor VIIa complex
Research article published in Journal of medicinal chemistry (2003)
Resumen
Structure-based drug design (SBDD) and polymer-assisted solution-phase (PASP) library synthesis were used to develop a series of pyrazinone inhibitors of the Tissue Factor/Factor VIIa (TF/VIIa) complex. The crystal structure of a tripeptide-alpha-ketothiazole complexed with TF/VIIa was utilized in a docking experiment to identify the pyrazinone core as a starting scaffold. The pyrazinone core could orient the substituents in the correct spatial arrangement to probe the S1, S2, and S3 pockets of the enzyme. A multistep PASP library synthesis was designed to prepare the substituted pyrazinones varying the P1, P2, and P3 moieties. Hundreds of pyrazinone TF/VIIa inhibitors were prepared and tested in several serine protease enzyme assays involved in the coagulation cascade. The inhibitors exhibited modest activity on TF/VIIa with excellent selectivity over thrombin (IIa) and Factor Xa. The structure-activity relationship of the pyrazinone inhibitors will be discussed and X-ray crystal structures of selected compounds complexed with the TF/VIIa enzyme will be described. This study ultimately led to the synthesis of compound 34, which exhibited 16 nM (IC50) activity on TF/VIIa with >6250 x selectivity vs Factor Xa and thrombin. This potent and highly selective inhibitor of TF/VIIa was chosen for preclinical, intravenous proof-of-concept studies to demonstrate the separation between antithrombotic efficacy and bleeding side effects in a nonhuman primate model of electrolytic-induced arterial thrombosis.
Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.
El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.
Síntesis
Structure-based design and polymer-assisted synthesis produced pyrazinone inhibitors of the tissue factor/VIIa complex; compound 34 achieved 16 nM IC50 on TF/VIIa with greater than 6250-fold selectivity over Factor Xa and thrombin, supporting preclinical proof-of-concept studies.
Por qué esto importa para la hirudoterapia
Este estudio de diseño de fármacos utilizó diseño basado en la estructura y síntesis de bibliotecas en fase de solución asistida por polímeros para construir inhibidores de pirazinona del complejo de la cascada de coagulación Factor Tisular/Factor VIIa (TF/VIIa), utilizando un experimento de acoplamiento de estructura cristalina para identificar el núcleo de pirazinona y sintetizando y evaluando cientos de análogos en ensayos de coagulación de serina-proteasa; aunque la serie mostró una actividad modesta de TF/VIIa con una excelente selectividad, finalmente produjo el compuesto 34, un inhibidor potente (16 nM IC50) y altamente selectivo de TF/VIIa (>6250 veces sobre Factor Xa y trombina) seleccionado para la prueba de concepto preclínica intravenosa en un modelo de trombosis arterial inducida electrolíticamente en primates no humanos para investigar la separación de la eficacia antitrombótica del sangrado. Se conecta con la narrativa del secretoma de sanguijuela al ejemplificar el descubrimiento racional de fármacos antitrombóticos dirigidos a la cascada de coagulación, la misma vía amplia que modulan las proteínas salivales de la sanguijuela medicinal (hirudin, inhibidores de Factor Xa, y otros), destacando por qué la caracterización del secretoma de la sanguijuela es una fuente creíble de candidatos selectivos anticoagulantes. Advertencia: se trata de química medicinal preclínica con ensayos enzimáticos in vitro, cristalografía y solo pruebas de concepto en animales planificadas/tempranas; los compuestos son sintéticos, no derivados de sanguijuela, y el trabajo no hace afirmaciones de eficacia o seguridad clínica en humanos.
Citación
Design, parallel synthesis, and crystal structures of pyrazinone antithrombotics as selective inhibitors of the tissue factor VIIa complex.
Parlow JJ et al. · Journal of medicinal chemistry, 2003
Contexto clínico relacionado
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