The crystal structure of human alpha-thrombin complexed with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor
Research article published in Protein science : a publication of the Protein Society (1997)
Resumen
The crystal structure of human alpha-thrombin in complex with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor, has been solved to 2.07 A resolution by the method of X-ray crystallography. The final model of the complex has a crystallographic R-value of 21.5% (Rfree = 23.1%) with 0.014 A and 2.4 degrees standard deviation from ideal bond lengths and angles, respectively. Well-defined electron density was observed for the inhibitor in the active site. The inhibitor binds to the active site in an L-shaped manner, mimicking the bound conformation of the tripeptide arginal series of thrombin inhibitors (Chirgadze NY et al., 1992, American Crystallographic Association Meeting 20: 116 [Abstr. PB311]). The basic amidine of LY178550 forms a salt bridge with Asp 189 within the specificity pocket, while the 4-benzylpiperidine side chain engages in a number of hydrophobic interactions at the S2 and S3 binding sites. The inhibitor does not interact in any fashion with the active site sequence Ser 214-Gly 216, as occurs with many of the inhibitors studied previously. The indole N-H of the inhibitor forms a hydrogen bond to the gamma-oxygen of the catalytic serine (Ser 195).
Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.
El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.
Síntesis
The 2.07 A structure of human alpha-thrombin with the nonpeptidyl inhibitor LY178550 shows L-shaped active-site binding: its amidine forms a salt bridge with Asp189, the benzylpiperidine engages hydrophobic S2/S3 sites, and the indole N-H hydrogen-bonds to Ser195.
Por qué esto importa para la hirudoterapia
Este estudio de cristalografía de rayos X resolvió la estructura de la alfa-trombina humana en complejo con LY178550, un inhibidor no peptídico dirigido al sitio activo, a una resolución de 2.07 angstroms, detallando cómo la amidina del inhibidor forma un puente salino con Asp189 en el bolsillo de especificidad y cómo sus cadenas laterales interactúan con los sitios S2/S3 y establecen enlaces de hidrógeno con la Ser195 catalítica. Su relevancia para la hirudoterapia es fundamental e indirecta: la trombina es la enzima exacta que el anticoagulante derivado de la sanguijuela hirudin inhibe, por lo que los mapas a nivel atómico del sitio activo de la trombina sustentan el esfuerzo de descubrimiento de fármacos basado en la estructura que el secretoma de la sanguijuela ayudó a inspirar. La salvedad es que se trata de un estudio de bioquímica estructural de un inhibidor sintético de molécula pequeña, no de hirudin ni de un producto de la sanguijuela, y no reporta datos de eficacia clínica ni siquiera celular; es un contexto mecanicista para la inhibición de la trombina en lugar de evidencia sobre la hirudoterapia en sí.
Citación
The crystal structure of human alpha-thrombin complexed with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor
Chirgadze NY et al. · Protein science : a publication of the Protein Society, 1997
Contexto clínico relacionado
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