Bifunctional lipocalin ameliorates murine immune complex-induced acute lung injury
Research article published in The Journal of biological chemistry (2013)
Resumen
Molecules that simultaneously inhibit independent or co-dependent proinflammatory pathways may have advantages over conventional monotherapeutics. OmCI is a bifunctional protein derived from blood-feeding ticks that specifically prevents complement (C)-mediated C5 activation and also sequesters leukotriene B4 (LTB4) within an internal binding pocket. Here, we examined the effect of LTB4 binding on OmCI structure and function and investigated the relative importance of C-mediated C5 activation and LTB4 in a mouse model of immune complex-induced acute lung injury (IC-ALI). We describe two crystal structures of bacterially expressed OmCI: one binding a C16 fatty acid and the other binding LTB4 (C20). We show that the C5 and LTB4 binding activities of the molecule are independent of each other and that OmCI is a potent inhibitor of experimental IC-ALI, equally dependent on both C5 inhibition and LTB4 binding for full activity. The data highlight the importance of LTB4 in IC-ALI and activation of C5 by the complement pathway C5 convertase rather than by non-C proteases. The findings suggest that dual inhibition of C5 and LTB4 may be useful for treatment of human immune complex-dependent diseases.
Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.
El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.
Síntesis
OmCI, a tick-derived lipocalin that blocks complement C5 activation and sequesters leukotriene B4, potently inhibited immune complex-induced acute lung injury in mice, requiring both activities for full effect, supporting dual C5/LTB4 inhibition as therapy.
Por qué esto importa para la hirudoterapia
Este estudio caracterizó OmCI, una proteína lipocalina bifuncional procedente de garrapatas hematófagas que bloquea la activación del complemento C5 y secuestra el leucotrieno B4 (LTB4); mediante el uso de dos estructuras cristalinas y un modelo murino de lesión pulmonar aguda inducida por inmunocomplejos, los autores hallaron que OmCI es un inhibidor potente cuyo efecto completo dependía por igual de la inhibición de C5 y de la unión a LTB4. Resulta relevante para la narrativa de descubrimiento de fármacos del secretoma de sanguijuelas como un ejemplo paralelo de otro animal hematófago: los hematófagos han evolucionado moléculas salivales compactas que afectan simultáneamente múltiples vías inflamatorias y de coagulación, la misma lógica multidiana que impulsa el interés en las proteínas salivales de las sanguijuelas como plantillas para compuestos líderes antiinflamatorios y anticoagulantes. Salvedad honesta: se trata de un trabajo preclínico (cristalografía de proteínas más un único modelo murino de enfermedad) sobre una molécula derivada de garrapatas, no de un producto de sanguijuela ni de un estudio en humanos, por lo que aporta información sobre el mecanismo y la estrategia de diseño de fármacos en lugar de sobre cualquier beneficio clínico de la hirudoterapia.
Citación
Bifunctional lipocalin ameliorates murine immune complex-induced acute lung injury.
Roversi et al. · The Journal of biological chemistry, 2013
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