Unique overlap in the prerequisites for thrombin inhibition and oral bioavailability resulting in potent oral antithrombotics
Research article published in Journal of medicinal chemistry (2002)
Abstract
Despite intense research over the last 10 years, aided by the availability of X-ray structures of enzyme-inhibitor complexes, only very few truly orally active thrombin inhibitors have been found. We conducted a comprehensive study starting with peptide transition state analogues (TSA). Both hydrophobic nonpeptide analogues as well as hydrophilic peptidic analogues were synthesized. The bioavailability in rats and dogs could be drastically altered depending on the overall charge distribution in the molecule. Compound 27, a tripeptide TSA inhibitor of thrombin, showed an oral bioavailability of 32% in rats and 71% in dogs, elimination half-lives being 58 and 108 min, respectively. The thrombin inhibition constant of compound 27 was 1.1 nM, and in an in vivo arterial flow model, the ED(50) was 5.4 nmol/kg.min, comparable to known non-TSA inhibitors. A molecular design was found that combines antithrombotic efficiency with oral bioavailability at low dosages.
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
Design of peptide and nonpeptide thrombin inhibitors identified compound 27, a tripeptide transition-state analogue with oral bioavailability of 32% in rats and 71% in dogs, a thrombin Ki of 1.1 nM, and an arterial-flow ED50 of 5.4 nmol/kg·min.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese medizinalchemische Studie synthetisierte peptidische Thrombininhibitoren vom Übergangszustands-Analogon-Typ und stellte fest, dass die Anpassung der Gesamtladungsverteilung eine oral bioverfügbare Verbindung (Verbindung 27) mit einer Thrombin-Inhibitionskonstante von 1,1 nM und einer oralen Bioverfügbarkeit von 32% bei Ratten und 71% bei Hunden sowie antithrombotischer Wirksamkeit in vivo ergeben kann. Sie steht mit der ASH-Geschichte in Verbindung, weil Thrombin das genaue Ziel von hirudin ist, dem führenden Antikoagulans des Blutegel-Sekretoms; diese Arbeit spiegelt daher die umfassenderen pharmazeutischen Bemühungen wider, die potente Thrombinhemmung in oral verfügbare Arzneimittel jener Art umzusetzen, zu deren Inspiration die Blutegelbiologie beigetragen hat. Vorbehalt: Das Abstract erwähnt weder Blutegel noch hirudin und berichtet nur präklinische pharmakokinetische Daten aus Ratten-/Hundeversuchen sowie Tiermodelldaten, sodass sie als Kontext der Thrombininhibitor-Wirkstoffforschung relevant ist, nicht als klinischer oder blutegelspezifischer Beleg.
Zitation
Unique overlap in the prerequisites for thrombin inhibition and oral bioavailability resulting in potent oral antithrombotics.
Adang AE et al. · Journal of medicinal chemistry, 2002
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: 28. Mai 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026