NMR-based structural characterization of a two-disulfide-bonded analogue of the FXIIIa inhibitor tridegin
Structural biology published in International Journal of Molecular Sciences (2021)
Abstract
The saliva of blood-sucking leeches contains a plethora of anticoagulant substances. One of these compounds derived from Haementeria ghilianii, the 66mer three-disulfide-bonded peptide tridegin, specifically inhibits the blood coagulation factor FXIIIa. Tridegin represents a potential tool for antithrombotic and thrombolytic therapy. We recently synthesized two-disulfide-bonded tridegin variants, which retained their inhibitory potential. For further lead optimization, however, structure information is required. We thus analyzed the structure of a two-disulfide-bonded tridegin isomer by solution 2D NMR spectroscopy in a combinatory approach with subsequent MD simulations. The isomer was studied using two fragments, i.e., the disulfide-bonded N-terminal (Lys1-Cys37) and the flexible C-terminal part (Arg38-Glu66), which allowed for a simplified, label-free NMR-structure elucidation of the 66mer peptide. The structural information was subsequently used in molecular modeling and docking studies to provide insights into the structure-activity relationships. The present study will prospectively support the development of anticoagulant-therapy-relevant compounds targeting FXIIIa.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Zusammenfassung
NMR structural characterization of two-disulfide tridegin variants reveals key folds for FXIIIa inhibition — insights for next-generation leech-derived inhibitor design.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Studie berichtet über die Lösungs-NMR-Struktur eines Analogons von Tridegin mit zwei Disulfidbrücken, eines 66-mer Peptids aus dem Blutegel Haementeria ghilianii, das spezifisch den Blutgerinnungsfaktor FXIIIa hemmt, unter Verwendung eines Zwei-Fragment-Ansatzes in Kombination mit Molekulardynamik-Simulationen. Die Arbeit ist für die Hirudotherapie und das Blutegel-Sekretom relevant, weil sie die Leitstruktur-Optimierung eines aus Blutegeln gewonnenen antithrombotischen/thrombolytischen Kandidaten in Richtung einer möglichen therapeutischen Entwicklung gegen FXIIIa vorantreibt. Die strukturellen Daten unterstützen Molekülmodellierungs- und Docking-Studien, die auf das Verständnis von Struktur-Wirkungs-Beziehungen abzielen. Die ehrliche Einschränkung besteht darin, dass es sich um eine präklinische biophysikalische Studie handelt; sie umfasst weder tierische noch menschliche Probanden, keine Blutegeltherapie, und die therapeutische Relevanz ist prospektiv – das Abstract beansprucht weder klinische Wirksamkeit noch eine FDA-Zulassung.
Zitation
NMR-based structural characterization of a two-disulfide-bonded analogue of the FXIIIa inhibitor tridegin.
Schmitz T et al. · International journal of molecular sciences, 2021
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: May 27, 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026