NMR-basierte strukturelle Charakterisierung eines Analogons des FXIIIa-Inhibitors Tridegin mit zwei Disulfidbrücken: Neue Einblicke in Struktur-Wirkungs-Beziehungen

The saliva of blood-sucking leeches contains a plethora of anticoagulant substances. One of these compounds derived from Haementeria ghilianii, the 66mer three-disulfide-bonded peptide tridegin, specifically inhibits the blood coagulation factor FXIIIa. Tridegin represents a potential tool for antithrombotic and thrombolytic therapy. We recently synthesized two-disulfide-bonded tridegin variants, which retained their inhibitory potential. For further lead optimization, however, structure information is required. We thus analyzed the structure of a two-disulfide-bonded tridegin isomer by solution 2D NMR spectroscopy in a combinatory approach with subsequent MD simulations. The isomer was studied using two fragments, i.e., the disulfide-bonded N-terminal (Lys1-Cys37) and the flexible C-terminal part (Arg38-Glu66), which allowed for a simplified, label-free NMR-structure elucidation of the 66mer peptide. The structural information was subsequently used in molecular modeling and docking studies to provide insights into the structure-activity relationships. The present study will prospectively support the development of anticoagulant-therapy-relevant compounds targeting FXIIIa.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Tridegin, ein 66mer Peptid mit drei Disulfidbrücken aus Haementeria ghilianii, hemmt spezifisch den Gerinnungsfaktor FXIIIa; kürzlich synthetisierte Varianten mit zwei Disulfidbrücken behielten das Hemmpotenzial. Für eine Wirkstoffoptimierung wurde die Struktur eines solchen Isomers mittels 2D-NMR-Spektroskopie in Lösung kombiniert mit Moleküldynamik-Simulationen aufgeklärt, unterteilt in zwei Fragmente: den disulfidgebundenen N-Terminus (Lys1-Cys37) und den flexiblen C-Terminus (Arg38-Glu66). Die Strukturdaten flossen in Modellierungs- und Docking-Studien ein und liefern Einblicke in Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Die Autoren erwarten, dass dies die Entwicklung FXIIIa-gerichteter Antikoagulanzien unterstützt.

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