Distinct 3-disulfide-bonded isomers of tridegin differentially inhibit coagulation factor XIIIa: The influence of structural stability on bioactivity
Structural biology published in European Journal of Medicinal Chemistry (2020)
Abstract
Tridegin is a 66mer cysteine-rich coagulation factor XIIIa (FXI-IIa) inhibitor from the giant amazon leech Haementeria ghilianii of yet unknown disulfide connectivity. This study covers the structural and functional characterization of five different 3-disulfide-bonded tridegin isomers. In addition to three previously identified isomers, one isomer containing the inhibitory cystine knot (ICK, knottin) motif, and one isomer with the leech antihemostatic protein (LAP) motif were synthesized in a regioselective manner. A fluorogenic enzyme activity assay revealed a positive correlation between the constriction of conformational flexibility in the N-terminal part of the peptide and the inhibitory potential towards FXI-IIa with clear differences between the isomers. This observation was supported by molecular dynamics (MD) simulations and subsequent molecular docking studies. The presented results provide detailed structure-activity relationship studies of different tridegin disulfide isomers towards FXI-IIa and reveal insights into the possibly existing native linkage compared to non-native disulfide tridegin species.
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Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
Five 3-disulfide-bonded isomers of the 66mer leech peptide tridegin (Haementeria ghilianii), including ICK and LAP motif variants, were tested for FXIIIa inhibition; greater N-terminal conformational restriction correlated with stronger inhibitory activity.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese Studie charakterisierte fünf verschiedene Isomere mit drei Disulfidbrücken von Tridegin, einem 66-mer Faktor-XIIIa-(FXIIIa)-Inhibitor aus dem riesigen Amazonas-Blutegel Haementeria ghilianii, und stellte fest, dass die konformationelle Flexibilität in der N-terminalen Region mit der inhibitorischen Potenz korrelierte, gestützt durch Molekulardynamik- und Docking-Studien. Die Studie ist eine Struktur-Wirkungs-Analyse eines aus Blutegeln gewonnenen antikoagulatorischen Peptids, das FXIIIa adressiert. Die Arbeit ist vollständig strukturell/computergestützt (synthetische Peptide, Enzymassays, Modellierung) ohne jegliche Tier- oder Humandaten, und die native Disulfidverknüpfung bleibt ungeklärt. Die Arbeit ist eine medizinisch-chemische Studie und keine Therapiestudie.
Verwandte Verbindungen im ASH-Register
Aus dem Blutegel stammende Moleküle und aus Hirudin abgeleitete Arzneimittel, die zum Thema dieser Arbeit gehören, jeweils mit vollständigem Profil im ASH-Verbindungsregister:
Zitation
Literaturangabe (Vancouver-Stil)
Bäuml CA, Paul George AA, Schmitz T, Sommerfeld P, Pietsch M, Podsiadlowski L, et al. Distinct 3-disulfide-bonded isomers of tridegin differentially inhibit coagulation factor XIIIa: The influence of structural stability on bioactivity. Eur J Med Chem. 2020;201:112474. doi:10.1016/j.ejmech.2020.112474. PMID: 32698061
Die bibliografischen Angaben (Autoren, Band, Seiten, DOI) stammen aus dem PubMed-Eintrag.
Verwandter klinischer Kontext
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Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: 27. Mai 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026