Thrombinhemmung durch Hirudin: wie Hirudin Thrombin hemmt

In addition to its classical active-site regions (catalytic site and adjacent regions), alpha-thrombin has a unique anion-binding exosite, which is functionally independent of the catalytic site and is involved in fibrin(ogen) recognition. This exosite also accounts for adhesion to negatively charged surfaces (e.g., glass), binding to cell surfaces, and interactions with the anionic tail of hirudin. Hirudin (as an apolar, tridisulfide-linked core structure followed by its anionic tail) interacts with alpha-thrombin by apolar (e.g., catalytic-site and adjacent regions of thrombin), as well as by ionic binding (e.g., anion-binding exosite). Circular dichroism measurements reveal a sigmoidal nonadditivity for the hirudin tail fragments, which block fibrinogen-clotting activity without interfering with tripeptide chromogenic substrate activities. Such fragments, however, inhibit factor V activation to much lesser extents than hirudin, where factor V activation is the key step in regulating thrombin generation by hirudin or heparin/antithrombin III. Hirudin-derived antithrombotics may thus have differential modes of action in hemostasis and wound healing processes.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Beschrieben wird die Interaktion von α-Thrombin mit Hirudin. Neben den klassischen aktiven Zentren existiert eine anionenbindende Exosite, unabhängig von der katalytischen Stelle und beteiligt an Fibrin(ogen)-Erkennung, Adhäsion an negativ geladenen Oberflächen sowie Interaktion mit dem anionischen Schwanz des Hirudins. CD-Messungen zeigen sigmoide Nichtadditivität für Hirudin-Schwanz-Fragmente, die Fibrinogen-Gerinnungsaktivität blockieren, ohne Tripeptid-Substrataktivitäten zu beeinträchtigen; sie hemmen jedoch die Faktor-V-Aktivierung deutlich schwächer als Hirudin. Die Autoren folgern, dass Hirudin-basierte Antithrombotika differenzielle Wirkmechanismen in Hämostase und Wundheilung haben können.

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