Entdeckung von 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-3-fluor-2'-(methylsulfonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid (DPC423), einem hochpotenten, selektiven und oral bioverfügbaren Inhibitor des Blutgerinnungsfaktors Xa

Factor Xa (fXa) plays a critical role in the coagulation cascade, serving as the point of convergence of the intrinsic and extrinsic pathways. Together with nonenzymatic cofactor Va and Ca2+ on the phospholipid surface of platelets or endothelial cells, factor Xa forms the prothrombinase complex, which is responsible for the proteolysis of prothrombin to catalytically active thrombin. Thrombin, in turn, catalyzes the cleavage of fibrinogen to fibrin, thus initiating a process that ultimately leads to clot formation. Recently, we reported on a series of isoxazoline and isoxazole monobasic noncovalent inhibitors of factor Xa which show good potency in animal models of thrombosis. In this paper, we wish to report on the optimization of the heterocyclic core, which ultimately led to the discovery of a novel pyrazole SN429 (2b; fXa K(i) = 13 pM). We also report on our efforts to improve the oral bioavailability and pharmacokinetic profile of this series while maintaining subnanomolar potency and in vitro selectivity. This was achieved by replacing the highly basic benzamidine P1 with a less basic benzylamine moiety. Further optimization of the pyrazole core substitution and the biphenyl P4 culminated in the discovery of DPC423 (17h), a highly potent, selective, and orally active factor Xa inhibitor which was chosen for clinical development.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Die Arbeit beschreibt die Optimierung des heterocyclischen Kerns zur Entwicklung von Faktor-Xa-Inhibitoren; zunächst wurde SN429 (2b) mit einem K(i)-Wert von 13 pM gegen Faktor Xa erhalten. Durch Austausch des basischen Benzamidin-P1-Rests gegen Benzylamin sowie weitere Optimierung der Pyrazolkern-Substitution und des Biphenyl-P4-Rests wurde DPC423 (17h) entwickelt. Laut den Autoren ist DPC423 ein hochpotenter, selektiver und oral wirksamer Faktor-Xa-Inhibitor, der für die klinische Entwicklung ausgewählt wurde.

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