Wie Na+ Thrombin aktiviert – eine Übersicht zu funktionellen und strukturellen Daten

Thrombin is the ultimate coagulation factor; it is the final protease generated in the blood coagulation cascade and is the effector of clot formation. Regulation of thrombin activity is thus of great relevance to determining the correct haemostatic balance, with dysregulation leading to bleeding or thrombosis. One of the most enigmatic and controversial regulators of thrombin activity is the monovalent cation Na+. When bound to Na+, thrombin adopts a 'fast' conformation which cleaves all procoagulant substrates more rapidly, and when free of Na+, thrombin reverts to a 'slow' state which preferentially activates the protein C anticoagulant pathway. Thus, Na+-binding allosterically modulates the activity of thrombin and helps determine the haemostatic balance. Over the last 30 years, there has been much research investigating the structural basis of thrombin allostery. Biochemical and mutagenesis studies established which regions and residues are involved in the slow-->fast conformational change, and recently several crystal structures of the putative slow form have been solved. In this article, the biochemical and crystallographic data are reviewed to see if we are any closer to understanding the conformational basis of the Na+ activation of thrombin.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Thrombin, der finale Effektor der Blutgerinnungskaskade, wird durch das monovalente Kation Na+ allosterisch moduliert: Na+-gebundenes Thrombin spaltet prokoagulatorische Substrate rascher («schnelle» Form), während Na+-freies Thrombin bevorzugt den antikoagulatorischen Protein-C-Weg aktiviert («langsame» Form). Eine Fehlregulation der Thrombinaktivität führt zu Blutungen oder Thrombosen. Die Übersichtsarbeit bündelt biochemische Befunde und Mutagenesestudien der letzten 30 Jahre sowie Kristallstrukturen der mutmaßlich langsamen Form und fragt, wie nah man der konformationellen Grundlage der Na+-Aktivierung gekommen ist.

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