Die molekulare Grundlage der Thrombin-Allosterie, aufgeklärt durch eine 1,8-Å-Struktur der „langsamen“ Form
The molecular basis of thrombin allostery revealed by a 1.8 A structure of the "slow" form
Röntgenkristallographische Studie in der Zeitschrift Structure (London, England : 1993) (2003)
Abstract
Thrombin participates in its own positive and negative feedback loops, and its allosteric state helps determine the hemostatic balance. Here we present the 1.8 A crystallographic structure of S195A thrombin in two conformational states: active site occupied and active site free. The active site-occupied form shows how thrombin can accommodate substrates, such as protein C. The active site-free form is in a previously unobserved closed conformation of thrombin, which satisfies all the conditions of the so-called "slow" form. A mechanism of allostery is revealed, which relies on the concerted movement of the disulphide bond between Cys168 and 182 and aromatic residues Phe227, Trp215, and Trp60d. These residues constitute an allosteric switch, which is flipped directly through sodium binding, resulting in the fast form with an open active site.
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
Die 1,8-Å-Kristallstruktur von S195A-Thrombin wurde in zwei Konformationszuständen bestimmt: mit besetztem und mit freiem aktiven Zentrum. Die besetzte Form zeigt, wie Thrombin Substrate wie Protein C aufnehmen kann; die freie Form entspricht der bislang nicht beobachteten geschlossenen „langsamen“ Konformation. Der Allosterie-Mechanismus beruht auf der konzertierten Bewegung der Disulfidbrücke Cys168-Cys182 und der aromatischen Reste Phe227, Trp215 und Trp60d. Diese Reste bilden einen allosterischen Schalter, den die Natriumbindung direkt in die „schnelle“ Form mit offenem aktiven Zentrum umlegt.
Kontext
Diese Studie präsentierte eine Kristallstruktur der S195A-Thrombinmutante mit einer Auflösung von 1,8 Å in zwei Konformationszuständen – mit besetztem und freiem aktiven Zentrum – und offenbarte eine zuvor nicht beobachtete geschlossene Konformation, die die Bedingungen der 'slow'-Form erfüllt. Die Autoren identifizierten einen allosterischen Schalter, der die Cys168-Cys182-Disulfidbrücke sowie die aromatischen Reste Phe227, Trp215 und Trp60d einbezieht und durch Natriumbindung direkt umgelegt wird, woraus die 'fast'-Form mit offenem aktiven Zentrum resultiert. Die Arbeit vertieft das Verständnis der allosterischen Regulation von Thrombin, das für die Gerinnungsbiologie insgesamt relevant ist. Weder Hirudin noch aus Blutegeln stammende Verbindungen oder Hirudotherapie werden im Abstract an irgendeiner Stelle erwähnt.
Zitation
Literaturangabe (Vancouver-Stil)
Huntington JA, Esmon CT. The molecular basis of thrombin allostery revealed by a 1.8 A structure of the "slow" form. Structure. 2003;11(4):469-479. doi:10.1016/s0969-2126(03)00049-2. PMID: 12679024
Die bibliografischen Angaben (Autoren, Band, Seiten, DOI) stammen aus dem PubMed-Eintrag.
Verwandter klinischer Kontext
Erfahren Sie, wie diese Forschung mit der klinischen Praxis verknüpft ist
Verwandte Forschungsarbeiten
Weitere begutachtete Studien in der Kategorie „Arzneimittelentwicklung“.
- Hirudotherapie in Medizin und Zahnmedizin — Jha K et al. (2015)
- Blutegeltherapie: eine Geschichte — Hyson J (2005)
- Hirudine der asiatischen medizinischen Blutegelart Hirudinaria manillensis: gleich und doch verschieden — Lukas P et al. (2019)
- Transcriptomic analysis of the salivary gland of medicinal leech Hirudo nipponia — Lu Z et al. (2018)
- Molekulardynamische und pharmakologische Untersuchungen an durch Protein-Engineering erzeugten Hirudin-Varianten von Hirudinaria manillensis und Hirudo medicinalis — Sun Y et al. (2022)
- Zellfreie Synthese der Hirudin-Variante 1 des blutsaugenden Egels Hirudo medicinalis — Wüstenhagen D et al. (2020)
- Produktion von Hirudin-Varianten durch gentechnisch veränderte mikrobielle Zellfabriken — Zhang J, Lan N (2018)
- Hirudin bei heparininduzierter Thrombozytopenie — Lubenow N, Greinacher A (2002)
- Hirudin verbessert die diabetische Nephropathie durch Hemmung der Gsdmd-vermittelten Pyroptose — Han J et al. (2023)
- Hirudin als alternatives Antikoagulans – eine historische Übersicht — Markwardt F (2002)
Zur ASH-Bibliothek hinzugefügt: 28. Mai 2026 · Letzte Aktualisierung der Website: 18. Juni 2026