Entwicklung ultrapotenter trivalenter Antikoagulanzien durch Hybridisierung von Speichelpeptiden aus mehreren hämatophagen Organismen

Haematophagous organisms are a rich source of salivary anticoagulant polypeptides that exert their activity by blocking the catalytic site and one of two positively charged exosites on the host protease thrombin. Here, we describe a molecular engineering approach to hybridise post-translationally sulfated polypeptides from different blood-feeding organisms to enhance anticoagulant activity. This led to the discovery of a triply sulfated hybrid anticoagulant, XChimera, possessing fragments from flea, leech, and fly salivary polypeptides that exhibits femtomolar inhibitory activity against thrombin. The crystallographic structure of a complex of XChimera with thrombin shows that it displays a trivalent binding mode in which it simultaneously blocks three functional sites of the protease, the active site and exosites I and II. This trivalent chimera exhibited ultrapotent anticoagulant activity in a suite of in vitro clotting assays and was also shown to possess potent in vivo antithrombotic activity in a murine model of thrombosis.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Durch molekulares Engineering wurden posttranslational sulfatierte Polypeptide blutsaugender Organismen hybridisiert, um die antikoagulierende Aktivität zu steigern. Dabei entstand der dreifach sulfatierte Hybrid-Inhibitor XChimera mit Fragmenten aus Floh-, Blutegel- und Fliegenspeichel, der Thrombin im Femtomolar-Bereich hemmt. Die Kristallstruktur mit Thrombin zeigt einen trivalenten Bindungsmodus, der das aktive Zentrum und die Exositen I und II gleichzeitig blockiert. In vitro zeigte XChimera ultrapotente Gerinnungshemmung, in vivo wirkt es im Maus-Thrombosemodell potent antithrombotisch.

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