Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatran und Idarucizumab bei Schafen unter kardiopulmonalem Bypass

BackgroundThe effect of the anticoagulant, dabigatran, and its antagonist, idarucizumab, on coagulation remains poorly quantified. There are few pharmacokinetic-pharmacodynamic data available to describe the interaction in humans or animals undergoing cardiopulmonary bypass.MethodsSix sheep were given intravenous dabigatran infusion while undergoing cardiopulmonary bypass. Blood samples were collected for thromboelastographic reaction time (R-time) and drug assay at 1. 5, 15, 30, 60, 90, and 120 min after starting dabigatran. Further reaction times were measured at 1 min, 5 min, 15 min, 60 min, 4 h and 24 h after initiation of idarucizumab infusion. Plasma dabigatran concentrations, the dabigatran- idarucizumab interaction and R-times were analyzed using an integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic model with non-linear mixed effects.ResultsA 2-compartment model described dabigatran pharmacokinetics with a clearance (CL 0.0509 L/min/70 kg), intercompartment clearance (Q 0.229 L/min/70 kg), central volume of distribution (V1 3.89 L/70 kg), peripheral volume of distribution (V2 11.4 L/70 kg). The peripheral volume was 2.25 times larger during bypass. The effect compartment model estimates for an EMAX model using reaction time had an effect site concentration (Ce50 40.8 mg/L) eliciting half of the maximal effect (EMAX 180 min). A potency factor for the antagonist, idarucizumab (EA50 29.9 mg/L), moved the dabigatran response relationship to the left.ConclusionsDabigatran reversibly binds to the active site on the thrombin molecule, preventing activation of coagulation factors. Expansion of peripheral volume of distribution of dabigatran was observed during cardiopulmonary bypass, contributing to observed concentrations lower than predicted. A competitive interaction model adequately described dabigatran reversal by idarucizumab. These data and consequent parameter estimates inform future clinical studies in both animals and humans.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Sechs Schafe erhielten unter kardiopulmonalem Bypass eine Dabigatran-Infusion und anschließend Idarucizumab. Thromboelastographische Reaktionszeiten (bis 24 h nach Idarucizumab-Beginn) und Dabigatran-Plasmakonzentrationen wurden mithilfe eines integrierten PK-PD-Modells mit nichtlinearen Mischeffekten ausgewertet. Dabigatran folgte einer Zwei-Kompartiment-Kinetik (Clearance 0,0509 l/min/70 kg); das periphere Verteilungsvolumen war während des Bypass 2,25-mal so groß. Ce50 (Wirkortkonzentration bei halbmaximaler Wirkung) betrug 40,8 mg/l, EA50 (Potenz-Faktor von Idarucizumab) 29,9 mg/l; ein kompetitives Interaktionsmodell beschrieb die Antagonisierung adäquat; die Autoren sehen diese Parameter als Grundlage für künftige klinische Studien.

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