Molekulare Mechanismen der Thrombinfunktion

The discovery of thrombin as a Na(+)-dependent allosteric enzyme has revealed a novel strategy for regulating protease activity and specificity. The alllosteric nature of this enzyme influences all its physiologically important interactions and rationalizes a large body of structural and functional information. For the first time, a coherent mechanistic framework is available for understanding how thrombin interacts with fibrinogen, thrombomodulin and protein C, and how Na+ binding influences the specificity sites of the enzyme. This information can be used for engineering thrombin mutants with selective specificity towards protein C and for the rational design of potent active site inhibitors. Thrombin also serves as a paradigm for allosteric proteases. Elucidation of the molecular basis of the Na(+)-dependent allosteric regulation of catalytic activity, based on the residue present at position 225, provides unprecedented insights into the function and evolution of serine proteases. This mechanism represents one of the simplest and most important structure-function correlations ever reported for enzymes in general. All vitamin K-dependent proteases and some complement factors are subject to the Na(+)-dependent regulation discovered for thrombin. Na+ is therefore a key factor in the activation of zymogens in the coagulation and complement systems.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Die Übersichtsarbeit stellt das Thrombin als Na+-abhängiges allosterisches Enzym dar und entwickelt daraus ein kohärentes mechanistisches Konzept für seine Wechselwirkungen mit Fibrinogen, Thrombomodulin und Protein C. Diese Erkenntnisse eröffnen Ansätze für Thrombinmutanten mit selektiver Protein-C-Spezifität und für potente Inhibitoren des aktiven Zentrums. Alle Vitamin-K-abhängigen Proteasen und einige Komplementfaktoren unterliegen derselben Regulation; Na+ ist laut Autoren ein Schlüsselfaktor der Zymogenaktivierung im Gerinnungs- und Komplementsystem.

Erfahren Sie, wie diese Forschung mit der klinischen Praxis verknüpft ist

Weitere begutachtete Studien in der Kategorie „Arzneimittelentwicklung“.

• Hirudotherapie in Medizin und Zahnmedizin — Jha K et al. (2015)
• Blutegeltherapie: eine Geschichte — Hyson J (2005)
• Hirudine der asiatischen medizinischen Blutegelart Hirudinaria manillensis: gleich und doch verschieden — Lukas P et al. (2019)
• Transcriptomic analysis of the salivary gland of medicinal leech Hirudo nipponia — Lu Z et al. (2018)
• Molekulardynamische und pharmakologische Untersuchungen an durch Protein-Engineering erzeugten Hirudin-Varianten von Hirudinaria manillensis und Hirudo medicinalis — Sun Y et al. (2022)
• Zellfreie Synthese der Hirudin-Variante 1 des blutsaugenden Egels Hirudo medicinalis — Wüstenhagen D et al. (2020)
• Produktion von Hirudin-Varianten durch gentechnisch veränderte mikrobielle Zellfabriken — Zhang J, Lan N (2018)
• Hirudin bei heparininduzierter Thrombozytopenie — Lubenow N, Greinacher A (2002)
• Hirudin verbessert die diabetische Nephropathie durch Hemmung der Gsdmd-vermittelten Pyroptose — Han J et al. (2023)
• Hirudin als alternatives Antikoagulans – eine historische Übersicht — Markwardt F (2002)

Alle von der ASH analysierten Studien →