Allosterische Modulation von Thrombin neu betrachtet: eine Molekulardynamik-Studie

The regulatory properties of thrombin are derived predominantly from its capacity to produce different functional conformations. Functional studies have revealed that two antagonistic thrombin conformations exist in equilibrium: the fast (procoagulant) and slow (anticoagulant) forms. The mechanisms whereby thrombin activity is regulated by the binding of different effectors remain among the most enigmatic and controversial subjects in the field of protein function. In order to obtain more detailed information on the dynamic events originating from the interaction with the Na(+) effector and ligand binding at the active site and anion binding exosite 1 (ABE1), we carried out molecular dynamics simulations of thrombin in different bound states. The results indicated that Na(+) release results in a more closed conformation of thrombin, which can be compared to the slow form. The conformational changes induced by displacement of the sodium ion from the Na-binding site include: (1) distortion of the 220- and 186-loops that constitute the Na-binding site; (2) folding back of the Trp148 loop towards the body of the protein, (3) a 180 degrees rotation of the Asp189 side-chain, and (4) projection of the Trp60D loop toward the solvent accompanied by the rearrangement of the Trp215 side chain toward the 95-100 loop. Our findings correlate well with the known structural and recognition properties of the slow and fast forms of thrombin, and are in accordance with the hypothesis that there is communication between the diverse functional domains of thrombin. The theoretical models generated from our MD simulations complement and advance the structural information currently available, leading to a more detailed understanding of thrombin structure and function.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Molekulardynamik-Simulationen von Thrombin in verschiedenen Bindungszuständen sollten die dynamischen Vorgänge bei Na+-Freisetzung sowie bei Ligandenbindung am aktiven Zentrum und an der anionenbindenden Exosite 1 aufklären. Die Freisetzung von Na+ führte zu einer geschlosseneren, der langsamen Form vergleichbaren Konformation mit Deformierung der 220- und 186-Schleifen, Zurückklappen der Trp148-Schleife, 180°-Drehung der Asp189-Seitenkette und Verlagerung der Trp60D-Schleife zum Lösungsmittel. Die Befunde stützen die Hypothese einer Kommunikation zwischen den funktionellen Domänen.

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