Synthetische Oligodesoxynukleotid-CpG-Motive aktivieren das humane Komplement über ihre Rückgratstruktur und induzieren eine komplementabhängige Zytokinfreisetzung

Bacterial and mitochondrial DNA, sharing an evolutionary origin, act as danger-associated molecular patterns in infectious and sterile inflammation. They both contain immunomodulatory CpG motifs. Interactions between CpG motifs and the complement system are sparsely described, and mechanisms of complement activation by CpG remain unclear. Lepirudin-anticoagulated human whole blood and plasma were incubated with increasing concentrations of three classes of synthetic CpGs: CpG-A, -B, and -C oligodeoxynucleotides and their GpC sequence controls. Complement activation products were analyzed by immunoassays. Cytokine levels were determined via 27-plex beads-based immunoassay, and CpG interactions with individual complement proteins were evaluated using magnetic beads coated with CpG-B. In whole blood and plasma, CpG-B and CpG-C (p < 0.05 for both), but not CpG-A (p > 0.8 for all), led to time- and dose-dependent increase of soluble C5b-9, the alternative complement convertase C3bBbP, and the C3 cleavage product C3bc. GpC-A, -B, and -C changed soluble fluid-phase C5b-9, C3bBbP, and C3bc to the same extent as CpG-A, -B, and -C, indicating a DNA backbone-dependent effect. Dose-dependent CpG-B binding was found to C1q (r = 0.83; p = 0.006) and factor H (r = 0.93; p < 0.001). The stimulatory complement effect was partly preserved in C2-deficient plasma and completely preserved in MASP-2-deficient serum. CpG-B increased levels of IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, MCP-1, and TNF in whole blood, which were completely abolished by inhibition of C5 and C5aR1 (p < 0.05 for all). In conclusion, synthetic analogs of bacterial and mitochondrial DNA activate the complement system via the DNA backbone. We suggest that CpG-B interacts directly with classical and alternative pathway components, resulting in complement-C5aR1-dependent cytokine release.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

In humanem, mit Lepirudin antikoaguliertem Vollblut und Plasma steigerten CpG-B und CpG-C (p < 0,05), nicht CpG-A (p > 0,8), zeit- und dosisabhängig lösliches C5b-9, C3bBbP und C3bc; GpC-Kontrollen wirkten ebenso (Hinweis auf DNA-Rückgrat-Effekt). CpG-B band dosisabhängig an C1q (r = 0,83; p = 0,006) und Faktor H (r = 0,93; p < 0,001). CpG-B erhöhte IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, MCP-1 und TNF, durch C5-/C5aR1-Hemmung aufgehoben (p < 0,05). Laut Autoren aktiviert CpG-B das Komplement DNA-Rückgrat-abhängig mit C5aR1-abhängiger Zytokinfreisetzung.

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