Rationales Design von Aktivität und Spezifität einer Serinprotease

The discovery of the Na(+)-dependent allosteric regulation in serine proteases makes it possible to control catalytic activity and specificity in this class of enzymes in a way never considered before. We demonstrate that rational site-directed mutagenesis of residues controlling Na+ binding can profoundly after the properties of a serine protease. By suppressing Na+ binding to thrombin, we shift the balance between procoagulant and anticoagulant activities of the enzyme. Those mutants, compared to wild-type, have reduced specificity toward fibrinogen, but enhanced or slightly reduced specificity toward protein C. Because this engineering strategy targets a fundamental regulatory mechanism, it is amenable of extension to other enzymes of biological and pharmacological importance.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Die Arbeit untersucht, wie sich die Natrium-abhängige allosterische Regulation von Serinproteasen nutzen lässt. Durch rationale ortsgerichtete Mutagenese der die Na+-Bindung kontrollierenden Aminosäuren veränderten die Autoren die Eigenschaften von Thrombin: Die Unterdrückung der Na+-Bindung verschob das Gleichgewicht zwischen prokoagulatorischer und antikoagulatorischer Aktivität. Gegenüber dem Wildtyp war die Spezifität für Fibrinogen vermindert, die für Protein C erhöht oder geringfügig vermindert. Da die Strategie an einem grundlegenden Regulationsmechanismus ansetzt, halten die Autoren sie für übertragbar auf weitere biologisch und pharmakologisch bedeutsame Enzyme.

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