Die Kristallstruktur von humanem α-Thrombin im Komplex mit LY178550, einem nichtpeptidischen, auf das aktive Zentrum gerichteten Inhibitor
The crystal structure of human alpha-thrombin complexed with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor
Strukturbiologische Studie in der Zeitschrift Protein science : a publication of the Protein Society (1997)
Abstract
The crystal structure of human alpha-thrombin in complex with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor, has been solved to 2.07 A resolution by the method of X-ray crystallography. The final model of the complex has a crystallographic R-value of 21.5% (Rfree = 23.1%) with 0.014 A and 2.4 degrees standard deviation from ideal bond lengths and angles, respectively. Well-defined electron density was observed for the inhibitor in the active site. The inhibitor binds to the active site in an L-shaped manner, mimicking the bound conformation of the tripeptide arginal series of thrombin inhibitors (Chirgadze NY et al., 1992, American Crystallographic Association Meeting 20: 116 [Abstr. PB311]). The basic amidine of LY178550 forms a salt bridge with Asp 189 within the specificity pocket, while the 4-benzylpiperidine side chain engages in a number of hydrophobic interactions at the S2 and S3 binding sites. The inhibitor does not interact in any fashion with the active site sequence Ser 214-Gly 216, as occurs with many of the inhibitors studied previously. The indole N-H of the inhibitor forms a hydrogen bond to the gamma-oxygen of the catalytic serine (Ser 195).
Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.
Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.
Zusammenfassung
Die Kristallstruktur von humanem α-Thrombin im Komplex mit dem nichtpeptidischen Inhibitor LY178550 wurde mittels Röntgenkristallographie bei 2,07 Å Auflösung gelöst. Das finale Modell erreichte einen R-Wert von 21,5 % (Rfree = 23,1 %) mit Standardabweichungen von 0,014 Å und 2,4°. LY178550 bindet in L-förmiger Konformation an das aktive Zentrum; die basische Amidinogruppe bildet eine Salzbrücke mit Asp 189, die 4-Benzylpiperidin-Seitenkette wechselwirkt hydrophob mit den S2/S3-Bindestellen, und das Indol-N-H geht eine Wasserstoffbrücke mit Ser 195 ein.
Warum dies für die Hirudotherapie relevant ist
Diese röntgenkristallographische Studie löste die Struktur des menschlichen Alpha-Thrombins im Komplex mit LY178550, einem nichtpeptidischen, auf das aktive Zentrum gerichteten Inhibitor, mit einer Auflösung von 2,07 Ångström und beschrieb detailliert, wie das Amidin des Inhibitors eine Salzbrücke mit Asp189 in der Spezifitätstasche bildet und wie seine Seitenketten mit den S2/S3-Stellen interagieren und eine Wasserstoffbrücke zum katalytischen Ser195 ausbilden. Ihre Relevanz für die Hirudotherapie ist grundlegend und indirekt: Thrombin ist genau das Enzym, das das von der Egel abgeleitete Antikoagulans hirudin hemmt, sodass atomgenaue Karten des aktiven Zentrums von Thrombin die strukturbasierte Wirkstoffforschung untermauern, die das Egelsekretom mit angeregt hat. Der Vorbehalt besteht darin, dass es sich um eine strukturbiochemische Studie eines synthetischen kleinen Moleküls als Inhibitor handelt, nicht um hirudin und kein Egelprodukt, und sie berichtet keine klinischen oder auch nur zellulären Wirksamkeitsdaten; sie ist mechanistischer Kontext für die Thrombinhemmung und keine Evidenz über die Hirudotherapie selbst.
Zitation
The crystal structure of human alpha-thrombin complexed with LY178550, a nonpeptidyl, active site-directed inhibitor
Chirgadze NY et al. · Protein science : a publication of the Protein Society, 1997
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