Exosites in der Substratspezifität von Blutgerinnungsreaktionen

The specificity of blood coagulation proteinases for substrate, inhibitor, and effector recognition is mediated by exosites on the surfaces of the catalytic domains, physically separated from the catalytic site. Some thrombin ligands bind specifically to either exosite I or II, while others engage both exosites. The involvement of different, overlapping constellations of exosite residues enables binding of structurally diverse ligands. The flexibility of the thrombin structure is central to the mechanism of complex formation and the specificity of exosite interactions. Encounter complex formation is driven by electrostatic ligand-exosite interactions, followed by conformational rearrangement to a stable complex. Exosites on some zymogens are in low affinity proexosite states and are expressed concomitant with catalytic site activation. The requirement for exosite expression controls the specificity of assembly of catalytic complexes on the coagulation pathway, such as the membrane-bound factor Xa*factor Va (prothrombinase) complex, and prevents premature assembly. Substrate recognition by prothrombinase involves a two-step mechanism with initial docking of prothrombin to exosites, followed by a conformational change to engage the FXa catalytic site. Prothrombin and its activation intermediates bind prothrombinase in two alternative conformations determined by the zymogen to proteinase transition that are hypothesized to involve prothrombin (pro)exosite I interactions with FVa, which underpin the sequential activation pathway. The role of exosites as the major source of substrate specificity has stimulated development of exosite-targeted anticoagulants for treatment of thrombosis.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

Im Mittelpunkt der Übersichtsarbeit stehen Exosites auf der Oberfläche der katalytischen Domänen von Gerinnungsproteasen, die die Spezifität für Substrate, Inhibitoren und Effektoren vermitteln. Beschrieben werden die Thrombin-Exosites I und II, elektrostatisch getriebene Begegnungskomplexe mit nachfolgender Umlagerung zu einem stabilen Komplex sowie Proexosite-Zustände einiger Zymogene, die die Assemblierung katalytischer Komplexe wie der Prothrombinase steuern. Die Bedeutung der Exosites als Hauptquelle der Substratspezifität hat die Entwicklung auf Exosites gerichteter Antikoagulanzien zur Thrombosebehandlung angeregt.

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