Bifunktionelles Lipocalin mildert die immunkomplexinduzierte akute Lungenschädigung bei Mäusen

Molecules that simultaneously inhibit independent or co-dependent proinflammatory pathways may have advantages over conventional monotherapeutics. OmCI is a bifunctional protein derived from blood-feeding ticks that specifically prevents complement (C)-mediated C5 activation and also sequesters leukotriene B4 (LTB4) within an internal binding pocket. Here, we examined the effect of LTB4 binding on OmCI structure and function and investigated the relative importance of C-mediated C5 activation and LTB4 in a mouse model of immune complex-induced acute lung injury (IC-ALI). We describe two crystal structures of bacterially expressed OmCI: one binding a C16 fatty acid and the other binding LTB4 (C20). We show that the C5 and LTB4 binding activities of the molecule are independent of each other and that OmCI is a potent inhibitor of experimental IC-ALI, equally dependent on both C5 inhibition and LTB4 binding for full activity. The data highlight the importance of LTB4 in IC-ALI and activation of C5 by the complement pathway C5 convertase rather than by non-C proteases. The findings suggest that dual inhibition of C5 and LTB4 may be useful for treatment of human immune complex-dependent diseases.

Abstract aus PubMed (NCBI) für den zitierten Eintrag, in der Originalsprache wiedergegeben. Maßgeblich ist die Fassung der Originalpublikation.

Das Abstract wird nicht übersetzt, damit die eigene Wortwahl der Autoren erhalten bleibt.

OmCI, ein bifunktionelles Zeckenprotein, hemmt die komplementvermittelte C5-Aktivierung und bindet Leukotrien B4 (LTB4). Zwei Kristallstrukturen von bakterienexprimiertem OmCI (mit gebundener C16-Fettsäure beziehungsweise mit LTB4, C20) wurden beschrieben; die C5- und die LTB4-Bindungsaktivität erwiesen sich als voneinander unabhängig. Im Mausmodell der immunkomplexinduzierten akuten Lungenschädigung (IC-ALI) erwies sich OmCI als potenter Inhibitor; die volle Wirkung erforderte sowohl C5-Hemmung als auch LTB4-Bindung. Die Autoren folgern, dass eine duale Hemmung bei immunkomplexabhängigen Erkrankungen des Menschen nützlich sein könnte.

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