The ornithodorin-thrombin crystal structure, a key to the TAP enigma?

Research article published in The EMBO journal (1996)

Последнее обновление: 18 июня 2026 г.Рецензент: ASH Editorial Board

Научная статья — обзор доказательных данныхСсылка на статью

Evidence: Preclinical (animal)Разработка лекарственных препаратовvan de Locht A et al. · The EMBO journal, 1996

Abstract

Ornithodorin, isolated from the blood sucking soft tick Ornithodoros moubata, is a potent (Ki = 10(-12) M) and highly selective thrombin inhibitor. Internal sequence homology indicates a two domain protein. Each domain resembles the Kunitz inhibitor basic pancreatic trypsin inhibitor (BPTI) and also the tick anticoagulant peptide (TAP) isolated from the same organism. The 3.1 A crystal structure of the ornithodorin-thrombin complex confirms that both domains of ornithodorin exhibit a distorted BPTI-like fold. The N-terminal portion and the C-terminal helix of each domain are structurally very similar to BPTI, whereas the regions corresponding to the binding loop of BPTI adopt different conformations. Neither of the two 'reactive site loops' of ornithodorin contacts the protease in the ornithodorin-thrombin complex. Instead, the N-terminal residues of ornithodorin bind to the active site of thrombin, reminiscent of the thrombin-hirudin interaction. The C-terminal domain binds at the fibrinogen recognition exosite. Molecular recognition of its target protease by this double-headed Kunitz-type inhibitor diverges considerably from other members of this intensely studied superfamily. The complex structure provides a model to explain the perplexing results of mutagenesis studies on the TAP-factor Xa interaction.

Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.

Publication typeJournal ArticleResearch Support, Non-U.S. Gov't

Indexed MeSH termsAmino Acid SequenceAnimalsAprotininArthropod ProteinsBinding SitesCrystallography, X-RayEnzyme InhibitorsFactor XaIntercellular Signaling Peptides and ProteinsModels, MolecularMolecular Sequence DataPeptides

Резюме

Ornithodorin, isolated from the blood sucking soft tick Ornithodoros moubata, is a potent (Ki = 10(-12) M) and highly selective thrombin inhibitor.

Почему это важно для гирудотерапии

В статье описана кристаллическая структура орнитодорина — мощного ингибитора тромбина (Ki ~10^-12 М), выделенного из мягкого клеща Ornithodoros moubata, в комплексе с тромбином. В аннотации показано, что орнитодорин представляет собой двухдоменный ингибитор типа Кунитца, чей N-конец занимает активный центр тромбина способом, напоминающим взаимодействие тромбин–гирудин, в то время как его С-концевой домен связывается с экзосайтом распознавания фибриногена. Для ASH релевантность заключается в том, что исследование предоставляет сравнительную структурную основу для понимания конвергентных механизмов мощного ингибирования тромбина у кровососущих видов, демонстрируя, как двухсайтовая стратегия связывания гирудина воспроизводится в молекуле клещевого происхождения. Оговорка состоит в том, что в данном исследовании не задействованы пиявки или молекулы, полученные из пиявок; это лишь косвенное сравнительное структурное отсылание.