Новые Nα-гуанидинобензоильные производные гирудина-54-65, содержащие стабилизированные карбоксильные или фосфорильные группы в боковой цепи фенилаланина-63
New N alpha-guanidinobenzoyl derivatives of hirudin-54-65 containing stabilized carboxyl or phosphoryl groups on the side chain of phenylalanine-63
Экспериментальное фармакологическое исследование в журнале Journal of medicinal chemistry (1994)
Аннотация
We report on the synthesis and pharmacological properties of a new series of thrombin inhibitors derived from hirudin carboxyl-terminal fragments. Two (arylphosphono)phenylalanines, p-PO3H2-L-Phe1 and m-PO3H2-L-Tyr, and one (carboxymethyl)phenylalanine, p-CH2COOH-L-Phe, were prepared and incorporated into position 63 of the modified hirudin's C-terminal dodecapeptide using the Fmoc solid-phase synthesis strategy. Substitution by any one of the residues led to very active analogs which doubled the thrombin time at low micromolar concentration (Ctt2) in vitro (1 microM < Ctt2 < 3 microM) and potently increased the activated partial thromboplastin time (APTT) ex vivo. These compounds displayed a higher potency in vitro and a longer duration of action in vivo than both the corresponding sulfated or phosphorylated tyrosine counterparts.
Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.
Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.
Резюме
Синтезированы новые ингибиторы тромбина на основе карбоксиконцевых фрагментов гирудина: в положение 63 С-концевого додекапептида с помощью твердофазного синтеза по Fmoc-стратегии вводили (арилфосфоно)фенилаланины p-PO3H2-L-Phe и m-PO3H2-L-Tyr либо (карбоксиметил)фенилаланин p-CH2COOH-L-Phe. Каждая замена давала высокоактивные аналоги, удваивавшие тромбиновое время при низких микромолярных концентрациях (1 мкМ < Ctt2 < 3 мкМ) и существенно удлинявшие АЧТВ ex vivo. По активности in vitro и длительности действия in vivo они превосходили аналоги с сульфатированным или фосфорилированным тирозином.
Почему это важно для гирудотерапии
В данном исследовании сообщается о синтезе и фармакологических свойствах новой серии ингибиторов тромбина, полученных из карбоксиконцевых фрагментов гирудина путем включения одного из трех остатков — p-PO3H2-L-Phe, m-PO3H2-L-Tyr или p-CH2COOH-L-Phe — в положение 63 модифицированного С-концевого додекапептида гирудина посредством твердофазного синтеза с использованием Fmoc. Полученные аналоги в два раза увеличивали тромбиновое время при низких микромолярных концентрациях (1 µM < Ctt2 < 3 µM) in vitro, значительно удлиняли активированное частичное тромбопластиновое время ex vivo и демонстрировали более высокую активность in vitro и более длительную продолжительность действия in vivo по сравнению с соответствующими сульфатированными или фосфорилированными тирозиновыми аналогами. Это аналоги на основе гирудина, но в аннотации оцениваются химически синтезированные фрагменты, а не естественные секреты пиявок или применяемая гирудотерапия.
Связанные соединения в реестре ASH
Молекулы из пиявки и препараты на основе гирудина, связанные с темой данной статьи; у каждого есть полный профиль в реестре соединений ASH:
Цитирование
Библиографическая ссылка (стиль Vancouver)
Thurieau C, Simonet S, Paladino J, Prost JF, Verbeuren T, Fauchère JL. New N alpha-guanidinobenzoyl derivatives of hirudin-54-65 containing stabilized carboxyl or phosphoryl groups on the side chain of phenylalanine-63. J Med Chem. 1994;37(5):625-629. doi:10.1021/jm00031a012. PMID: 8126702
Библиографические данные (авторы, том, страницы, DOI) взяты из записи PubMed.
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Похожие исследования
Другие рецензируемые исследования в разделе «Разработка лекарственных препаратов».
- Гирудотерапия в медицине и стоматологии — Jha K et al. (2015)
- Лечение пиявками: история — Hyson J (2005)
- Гирудины азиатской медицинской пиявки Hirudinaria manillensis: те же, но другие — Lukas P et al. (2019)
- Транскриптомный анализ слюнной железы медицинской пиявки Hirudo nipponia — Lu Z et al. (2018)
- Молекулярно-динамические и фармакологические исследования вариантов гирудина Hirudinaria manillensis и Hirudo medicinalis, созданных методами белковой инженерии — Sun Y et al. (2022)
- Бесклеточный синтез варианта 1 гирудина кровососущей пиявки Hirudo medicinalis — Wüstenhagen D et al. (2020)
- Получение вариантов гирудина с помощью генно-инженерной микробной фабрики — Zhang J, Lan N (2018)
- Гирудин при гепарин-индуцированной тромбоцитопении — Lubenow N, Greinacher A (2002)
- Гирудин ослабляет диабетическую нефропатию путём ингибирования Gsdmd-опосредованного пироптоза — Han J et al. (2023)
- Гирудин как альтернативный антикоагулянт: исторический обзор — Markwardt F (2002)
Добавлено в библиотеку ASH: 27 мая 2026 г. · Последнее обновление сайта: 18 июня 2026 г.