Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion
Research article published in Biochemistry (1992)
Abstract
A new type of thrombin exo-site inhibitor has been designed with enhanced inhibitory potency and increased metabolic stability. With the aid of the model of the structure of the thrombin-hirudin fragment complex [Yue, S.-Y., DiMaio, J., Szewczuk, Z., Purisima, E. O., Ni, F., & Konishi, Y. (1992) Protein Eng. 5, 77-85], cyclic analogs of the hirudin fragment (hirudin55-65) were designed and synthesized. In these analogs, the side chains of appropriately substituted residues, 58 and 61, were joined in order to restrict the conformation of the inhibitor. An analog with an 18-membered lactam ring showed higher antithrombin activity (IC50 = 0.57 microM) than the corresponding analogs with 17- or 16-membered rings and was 2-fold more potent than its linear counterpart. Even 4-fold greater enhancement was obtained when a shorter fragment, hirudin 55-62, was cyclized. This cyclization not only improved the potency but, more importantly, dramatically increased the resistance to proteolytic digestion. Remarkable enhancement of stability to proteolysis was observed for peptide bonds located in the exocyclic linear peptide segments. These results are discussed using molecular modeling.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Резюме
Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion.
Почему это важно для гирудотерапии
В данном исследовании описывается рациональный дизайн циклических аналогов, производных от фрагмента гирудина (остатки 55–65), для создания конформационно ограниченных ингибиторов экзо-сайта тромбина с повышенной активностью и протеолитической стабильностью. Наиболее эффективный аналог, включающий 18-членное лактамное кольцо, продемонстрировал IC50 0,57 мкМ — в два раза более активный, чем его линейный аналог, — а циклизация резко повысила устойчивость к ферментативному расщеплению, даже в смежных экзоциклических пептидных связях. Для области ASH эта работа актуальна как доказательство концепции медицинской химии, построенной непосредственно на каркасе гирудина, и демонстрирует, как ингибитор тромбина пиявочного происхождения может служить шаблоном для дизайна антикоагулянтов нового поколения. Исследование является чисто доклиническим и биохимическим, не включает живых пиявок и клинических данных; результаты отражают исследования in vitro по ингибированию и стабильности, а клиническая значимость остаётся предположительной.
Цитирование
Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion
Szewczuk Z et al. · Biochemistry, 1992
Связанный клинический контекст
Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой
Добавлено в библиотеку ASH: May 27, 2026 · Последнее обновление сайта: 18 июня 2026 г.