Молекулярные основы аллостерии тромбина, раскрытые структурой «медленной» формы с разрешением 1,8 Å

Thrombin participates in its own positive and negative feedback loops, and its allosteric state helps determine the hemostatic balance. Here we present the 1.8 A crystallographic structure of S195A thrombin in two conformational states: active site occupied and active site free. The active site-occupied form shows how thrombin can accommodate substrates, such as protein C. The active site-free form is in a previously unobserved closed conformation of thrombin, which satisfies all the conditions of the so-called "slow" form. A mechanism of allostery is revealed, which relies on the concerted movement of the disulphide bond between Cys168 and 182 and aromatic residues Phe227, Trp215, and Trp60d. These residues constitute an allosteric switch, which is flipped directly through sodium binding, resulting in the fast form with an open active site.

Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.

Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.

Аллостерическое состояние тромбина помогает определять гемостатический баланс. Представлена кристаллическая структура S195A-тромбина с разрешением 1,8 Å в двух конформационных состояниях — со занятым и свободным активным центром. Первое показывает, как тромбин вмещает субстраты, например протеин C; второе соответствует ранее не описанной закрытой конформации, удовлетворяющей критериям «медленной» формы. Механизм аллостерии опирается на согласованные движения дисульфидной связи Cys168–Cys182 и ароматических остатков Phe227, Trp215 и Trp60d — аллостерического переключателя, непосредственно срабатывающего при связывании натрия с формированием «быстрой» формы с открытым активным центром.

Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой

Другие рецензируемые исследования в разделе «Разработка лекарственных препаратов».

• Гирудотерапия в медицине и стоматологии — Jha K et al. (2015)
• Лечение пиявками: история — Hyson J (2005)
• Гирудины азиатской медицинской пиявки Hirudinaria manillensis: те же, но другие — Lukas P et al. (2019)
• Транскриптомный анализ слюнной железы медицинской пиявки Hirudo nipponia — Lu Z et al. (2018)
• Молекулярно-динамические и фармакологические исследования вариантов гирудина Hirudinaria manillensis и Hirudo medicinalis, созданных методами белковой инженерии — Sun Y et al. (2022)
• Бесклеточный синтез варианта 1 гирудина кровососущей пиявки Hirudo medicinalis — Wüstenhagen D et al. (2020)
• Получение вариантов гирудина с помощью генно-инженерной микробной фабрики — Zhang J, Lan N (2018)
• Гирудин при гепарин-индуцированной тромбоцитопении — Lubenow N, Greinacher A (2002)
• Гирудин ослабляет диабетическую нефропатию путём ингибирования Gsdmd-опосредованного пироптоза — Han J et al. (2023)
• Гирудин как альтернативный антикоагулянт: исторический обзор — Markwardt F (2002)

Все исследования, проанализированные ASH →