Путь протеина C и сепсис

After the discovery of the key components of the protein C (PC) pathway a beneficial effect on survival of the infusion of activated protein C (APC) in animal models of sepsis was demonstrated, leading to the development of recombinant human activated protein C (rh-APC) as a therapeutic agent. It soon became clear that rather than the anticoagulant and profibrinolytic activities of APC, its anti-inflammatory and cytoprotective properties played a major role in the treatment of patients with severe sepsis. Such properties affect the response to inflammation of endothelial cells and leukocytes and are exerted through binding of APC to at least five receptors with intracellular signaling. The main APC protective mechanism involves binding of the Gla-domain to the endothelial protein C receptor (EPCR) and cleavage of protease activated receptor 1 (PAR-1), eliciting suppression of proinflammatory cytokines synthesis and of intracellular proapoptotic pathways and activation of endothelial barrier properties. However, thrombin cleaves PAR-1 with much higher catalytic efficiency, followed by pro-inflammatory, pro-apoptotic and barrier disruptive intracellular signaling, and it is unclear how APC can exert a protective activity through the cleavage of PAR-1 when thrombin is also present in the same environment. Interestingly, in endothelial cell cultures, PAR-1 cleavage by thrombin results in anti-inflammatory and barrier protective signaling provided occupation of EPCR by the PC gla-domain, raising the possibility that the beneficial effects of rh-APC might be recapitulated in vivo by administration of h-PC zymogen to patients with severe sepsis. Recent reports of h-PC infusion in animal models of sepsis support this hypothesis.

Аннотация взята из PubMed (NCBI) для цитируемой записи и приводится на языке оригинала. Авторитетной является версия в исходной публикации.

Аннотация оставлена без перевода, чтобы сохранить собственные формулировки авторов.

Обзор посвящён роли пути протеина C при сепсисе. Вливание активированного протеина C (APC) улучшало выживаемость на животных моделях, что привело к созданию рекомбинантного APC; терапевтический эффект определяли не антикоагулянтные, а противовоспалительные и цитопротекторные свойства, опосредованные не менее чем пятью рецепторами. Главный механизм — связывание Gla-домена с рецептором EPCR и расщепление PAR-1. Поскольку тромбин расщепляет PAR-1 гораздо эффективнее, авторы предполагают, что эффект рекомбинантного APC можно воспроизвести введением зимогена протеина C; сообщения о его вливании на животных моделях поддерживают эту гипотезу.

Узнайте, как это исследование связано с клинической практикой

Другие рецензируемые исследования в разделе «Разработка лекарственных препаратов».

• Гирудотерапия в медицине и стоматологии — Jha K et al. (2015)
• Лечение пиявками: история — Hyson J (2005)
• Гирудины азиатской медицинской пиявки Hirudinaria manillensis: те же, но другие — Lukas P et al. (2019)
• Транскриптомный анализ слюнной железы медицинской пиявки Hirudo nipponia — Lu Z et al. (2018)
• Молекулярно-динамические и фармакологические исследования вариантов гирудина Hirudinaria manillensis и Hirudo medicinalis, созданных методами белковой инженерии — Sun Y et al. (2022)
• Бесклеточный синтез варианта 1 гирудина кровососущей пиявки Hirudo medicinalis — Wüstenhagen D et al. (2020)
• Получение вариантов гирудина с помощью генно-инженерной микробной фабрики — Zhang J, Lan N (2018)
• Гирудин при гепарин-индуцированной тромбоцитопении — Lubenow N, Greinacher A (2002)
• Гирудин ослабляет диабетическую нефропатию путём ингибирования Gsdmd-опосредованного пироптоза — Han J et al. (2023)
• Гирудин как альтернативный антикоагулянт: исторический обзор — Markwardt F (2002)

Все исследования, проанализированные ASH →