Nuevos derivados de N-alfa-guanidinobenzoílo de la hirudina-54-65 con grupos carboxilo o fosforilo estabilizados en la cadena lateral de la fenilalanina-63

We report on the synthesis and pharmacological properties of a new series of thrombin inhibitors derived from hirudin carboxyl-terminal fragments. Two (arylphosphono)phenylalanines, p-PO3H2-L-Phe1 and m-PO3H2-L-Tyr, and one (carboxymethyl)phenylalanine, p-CH2COOH-L-Phe, were prepared and incorporated into position 63 of the modified hirudin's C-terminal dodecapeptide using the Fmoc solid-phase synthesis strategy. Substitution by any one of the residues led to very active analogs which doubled the thrombin time at low micromolar concentration (Ctt2) in vitro (1 microM < Ctt2 < 3 microM) and potently increased the activated partial thromboplastin time (APTT) ex vivo. These compounds displayed a higher potency in vitro and a longer duration of action in vivo than both the corresponding sulfated or phosphorylated tyrosine counterparts.

Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.

El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.

Se describen la síntesis y la farmacología de nuevos inhibidores de trombina derivados de fragmentos C-terminales de hirudina. Dos (arilfosfono)fenilalaninas y una (carboximetil)fenilalanina se incorporaron en la posición 63 del dodecapéptido C-terminal mediante síntesis en fase sólida Fmoc. Todos duplicaron el tiempo de trombina in vitro (1 µM < Ctt2 < 3 µM) y aumentaron el APTT ex vivo. Los autores informan mayor potencia in vitro y mayor duración in vivo que los análogos de tirosina sulfatada o fosforilada.

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