New N alpha-guanidinobenzoyl derivatives of hirudin-54-65 containing stabilized carboxyl or phosphoryl groups on the side chain of phenylalanine-63
Research article published in Journal of medicinal chemistry (1994)
Abstract
We report on the synthesis and pharmacological properties of a new series of thrombin inhibitors derived from hirudin carboxyl-terminal fragments. Two (arylphosphono)phenylalanines, p-PO3H2-L-Phe1 and m-PO3H2-L-Tyr, and one (carboxymethyl)phenylalanine, p-CH2COOH-L-Phe, were prepared and incorporated into position 63 of the modified hirudin's C-terminal dodecapeptide using the Fmoc solid-phase synthesis strategy. Substitution by any one of the residues led to very active analogs which doubled the thrombin time at low micromolar concentration (Ctt2) in vitro (1 microM < Ctt2 < 3 microM) and potently increased the activated partial thromboplastin time (APTT) ex vivo. These compounds displayed a higher potency in vitro and a longer duration of action in vivo than both the corresponding sulfated or phosphorylated tyrosine counterparts.
Abstract sourced from PubMed (NCBI) for the cited record. See the original publication for the authoritative version.
Resumen
New N alpha-guanidinobenzoyl derivatives of hirudin-54-65 containing stabilized carboxyl or phosphoryl groups on the side chain of phenylalanine-63.
Por qué esto importa para la hirudoterapia
Este estudio describe la síntesis y las propiedades farmacológicas de una nueva serie de inhibidores de trombina derivados de fragmentos carboxilo-terminales de hirudina, que incorporan uno de tres residuos —p-PO3H2-L-Phe, m-PO3H2-L-Tyr o p-CH2COOH-L-Phe— en la posición 63 del dodecapéptido C-terminal modificado de hirudina mediante síntesis en fase sólida con Fmoc. Los análogos resultantes duplicaron el tiempo de trombina a concentraciones micromolares bajas (1 µM < Ctt2 < 3 µM) in vitro, aumentaron potentemente el tiempo de tromboplastina parcial activada ex vivo y mostraron mayor potencia in vitro y mayor duración in vivo que sus contrapartes sulfatadas o fosforiladas con tirosina. Dado que se trata de análogos derivados de la hirudina, el trabajo tiene una conexión defendible —si bien indirecta— con los anticoagulantes derivados de sanguijuelas; sin embargo, el resumen evalúa fragmentos sintetizados químicamente y no secreciones naturales de sanguijuela ni hirudoterapia viva.
Citación
New N alpha-guanidinobenzoyl derivatives of hirudin-54-65 containing stabilized carboxyl or phosphoryl groups on the side chain of phenylalanine-63
Thurieau C et al. · Journal of medicinal chemistry, 1994
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Añadido a la biblioteca ASH: May 27, 2026 · Última actualización del sitio: 18 de junio de 2026