Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion
Research article published in Biochemistry (1992)
Abstract
A new type of thrombin exo-site inhibitor has been designed with enhanced inhibitory potency and increased metabolic stability. With the aid of the model of the structure of the thrombin-hirudin fragment complex [Yue, S.-Y., DiMaio, J., Szewczuk, Z., Purisima, E. O., Ni, F., & Konishi, Y. (1992) Protein Eng. 5, 77-85], cyclic analogs of the hirudin fragment (hirudin55-65) were designed and synthesized. In these analogs, the side chains of appropriately substituted residues, 58 and 61, were joined in order to restrict the conformation of the inhibitor. An analog with an 18-membered lactam ring showed higher antithrombin activity (IC50 = 0.57 microM) than the corresponding analogs with 17- or 16-membered rings and was 2-fold more potent than its linear counterpart. Even 4-fold greater enhancement was obtained when a shorter fragment, hirudin 55-62, was cyclized. This cyclization not only improved the potency but, more importantly, dramatically increased the resistance to proteolytic digestion. Remarkable enhancement of stability to proteolysis was observed for peptide bonds located in the exocyclic linear peptide segments. These results are discussed using molecular modeling.
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Resumen
Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion.
Por qué esto importa para la hirudoterapia
Este estudio describe el diseño racional de análogos cíclicos derivados del fragmento de hirudina (residuos 55–65) para crear inhibidores del exositio de la trombina conformacionalmente restringidos, con mayor potencia y estabilidad proteolítica. El análogo más eficaz, que incorpora un anillo de lactama de 18 miembros, exhibió una IC50 de 0,57 µM —el doble de potente que su contraparte lineal— y la ciclación mejoró drásticamente la resistencia a la degradación enzimática, incluso en los enlaces peptídicos exocíclicos adyacentes. Para el ámbito de la ASH, este trabajo resulta relevante como prueba de concepto de química medicinal construida directamente sobre el andamiaje de la hirudina, al demostrar cómo el inhibidor de trombina derivado de la sanguijuela puede servir como plantilla para el diseño de fármacos antitrombóticos de nueva generación. El estudio es puramente preclínico y bioquímico, no involucra sanguijuelas vivas ni incluye datos clínicos; los resultados reflejan ensayos de inhibición y estabilidad in vitro, y la relevancia clínica sigue siendo especulativa.
Citación
Conformationally restricted thrombin inhibitors resistant to proteolytic digestion
Szewczuk Z et al. · Biochemistry, 1992
Contexto clínico relacionado
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Añadido a la biblioteca ASH: May 27, 2026 · Última actualización del sitio: 18 de junio de 2026