N-terminal requirements of small peptide anticoagulants based on hirudin54-65
Research article published in Journal of medicinal chemistry (1988)
Abstract
C-terminal fragment analogues of the leech anticoagulant peptide hirudin represent a unique class of thrombin inhibitors that blocks thrombin's cleavage of fibrinogen but does not block the catalytic site of thrombin. In this paper, a series of synthetic peptides were prepared by solid-phase methodology to determine the optimal N-terminal and position 56 functionalities for these C-terminal fragment analogues of hirudin. Inhibition of fibrin clot formation by thrombin in vitro was used as a measure of anticoagulant activity. In the minimal C-terminal sequence necessary for anticoagulant activity, hirudin56-64, an L aromatic amino acid is required at position 56. Phe56----Tyr substitution retained potency, whereas p-Cl-Phe56 and phenylglycine56 substitutions resulted in decreased potencies. Removal of the cationic amino functionality from the vicinity of Asp55 results in increased potency (e.g., hirudin54-65, Ac-hirudin55-65) and [desNH2-Asp55]hirudin55-65 has a marked increase in potency over hirudin55-65. [DesNH2-Phe56]hirudin56-65 and related analogues show no detectable anticoagulant activity. The sensitivity of position 56 to modification demonstrates the significance of this residue in the interaction between the C-terminal region of hirudin and thrombin.
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Resumen
C-terminal fragment analogues of the leech anticoagulant peptide hirudin represent a unique class of thrombin inhibitors that blocks thrombin's cleavage of fibrinogen but does not block the catalytic site of thrombin.
Por qué esto importa para la hirudoterapia
Este estudio sintetizó una serie de análogos de fragmentos C-terminales de hirudina (residuos 54–65 y variantes truncadas) mediante metodología de péptidos en fase sólida y evaluó su actividad anticoagulante a través de la inhibición in vitro de la formación de coágulos de fibrina mediada por trombina. Los hallazgos clave incluyeron que se requiere un L-aminoácido aromático en la posición 56 para la actividad, que la eliminación de la funcionalidad amino catiónica cerca de Asp55 aumenta la potencia, y que la posición 56 es altamente sensible a la modificación, lo cual demuestra su papel crítico en la interacción hirudina-trombina. Este artículo es directa y centralmente relevante para el ámbito de la ASH: trata sobre las relaciones estructura-actividad de la hirudina, el péptido anticoagulante distintivo de la sanguijuela medicinal, y caracteriza los requisitos mínimos de secuencia para su función anticoagulante. La principal salvedad es que se trata de una investigación bioquímica/farmacológica puramente in vitro que emplea péptidos sintéticos, y no de un estudio sobre sanguijuelas vivas, terapia con sanguijuelas ni el secretoma completo de la sanguijuela.
Citación
N-terminal requirements of small peptide anticoagulants based on hirudin54-65
Owen TJ et al. · Journal of medicinal chemistry, 1988
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Añadido a la biblioteca ASH: May 27, 2026 · Última actualización del sitio: 18 de junio de 2026