Péptidos hirulog con sustituciones del enlace escindible resistentes a la escisión por trombina

Using the natural protein hirudin as a model, a novel class of synthetic peptide inhibitors were recently designed. These inhibitors, 'hirulogs', retain the carboxy terminal Hir53-64 domain that interacts with the anion binding exosite of thrombin, connected via an oligoglycyl spacer unit to a catalytic site-directed moiety modeled on the sequence [D]Phe-Pro-Arg-X. The scissile Arg-X bond bond of substrate-like inhibitors has been modified to the proteolytic-resistant functions as beta-homo amino acids Arg psi [CH2CONH] X (2) and reduced bond analogues Arg psi [CH2N]X (3). Both classes of compounds demonstrate inhibition of thrombin amidolytic activity, and this active-site inhibition is highly sensitive to the P1' residue X. Thus these hirulog derivatives are resistant to thrombin proteolysis while maintaining substrate-like interactions with the active center. Finally, hirulog derivatives with non-cleavable replacements of the scissile bond are found to be effective anticoagulant agents.

Resumen tomado de PubMed (NCBI) para el registro citado, en el idioma original. La versión de referencia es la de la publicación original.

El resumen se deja sin traducir para conservar la redacción original de los autores.

A partir de la hirudina natural se diseñó una nueva clase de inhibidores peptídicos sintéticos (hirulogs) que retienen el dominio C-terminal Hir53-64, conectado mediante un espaciador oligoglicílico a una secuencia [D]Phe-Pro-Arg-X. El enlace escindible Arg-X se reemplazó por análogos de β-homoaminoácidos (Arg psi[CH2CONH]X) y de enlace reducido (Arg psi[CH2N]X). Ambas clases inhiben la actividad amidolítica de trombina con fuerte dependencia del residuo P1' X, son resistentes a la proteólisis por trombina, mantienen interacciones tipo sustrato y son anticoagulantes eficaces.

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